Svampedimorphisme og virulens: Molekylære mekanismer for temperaturtilpasning, immunforsvar og in vivooverlevelse

Abstract

De termisk dimorfe svampe er en unik gruppe af svampe inden for Ascomycota-fylummet, der reagerer på temperaturændringer ved at skifte mellem hyfer (22-25°C) og gær (37°C). Dette morfologiske skift, kendt som faseovergangen, definerer disse svampes biologi og livsstil. Omdannelsen til gær i sunde og immunsupprimerede pattedyrsværter er afgørende for virulens. I gærfasen opregulerer de termisk dimorfe svampe gener, der er involveret i at undergrave værtens immunforsvar. Denne gennemgang fremhæver de molekylære mekanismer, der styrer faseovergangen, og de seneste fremskridt med hensyn til, hvordan faseovergangen fremmer infektion.

1. Introduktion

Svampes evne til at skifte mellem forskellige morfologiske former er udbredt i hele svamperiget og er en grundlæggende del af deres biologi. En lille delmængde af svampe inden for Ascomycota phylum betragtes som dimorfe, hvilket henviser til evnen til at konvertere mellem to specifikke morfologiske former, gær og hyfer. Disse svampe er i stand til at inficere pattedyr, planter og insekter og kan opdeles i termiske og ikke-termiske dimorfe svampe . Termisk dimorfe svampe inficerer mennesker og andre pattedyr som f.eks. hunde, katte, bæltedyr og gnavere (tabel 1) . De termisk dimorfe svampe er unikke blandt svampepatogener, fordi de kan inficere mennesker med normalt og nedsat immunforsvar. Dette omfatter de ætiologiske agenser for blastomycose, histoplasmose, coccidioidomycose, paracoccidioidomycose og sporotrichose. I modsætning hertil forekommer penicilliose og emmonsiose hos personer med langvarig HIV-infektion, der har udviklet sig til AIDS (CD4+ T-celler/mm3) eller har nedsat cellemedieret immunitet af andre årsager (f.eks. transplantation af solide organer) . Ikke-termisk dimorfe svampe kan også forårsage infektioner hos mennesker (f.eks. Malassezia furfur), men de er mere typisk fytopatogene eller entomopatogene. F.eks. har Ophiostoma novo-ulmi, der er det ætiologiske agens for den hollandske elmesyge, ødelagt millioner af elmetræer i Europa og USA . “Zombie-myresvampen” Ophiocordyceps unilateralis udskiller metabolitter, der ændrer de inficerede myrers adfærd . Denne gennemgang vil fokusere på, hvordan det morfologiske skift mellem hyfer og gær bidrager til virulens med vægt på termisk dimorfe svampe, der er relevante for menneskers sundhed.

2. Faseovergangen

Den reversible morfologiske overgang mellem hyfer og gær, som er kendt som faseovergangen, er et grundlæggende træk ved de dimorfe svampes biologi og levevis . I jorden (22-25 °C) vokser disse svampe som septate hyphaer, der producerer konidier. Forstyrrelser i jorden som følge af menneskelige aktiviteter som f.eks. byggeri eller naturkatastrofer kan aerosolere konidier og hyferfragmenter. Ved indånding i pattedyrværtens varme lunger (37 °C) omdannes disse infektiøse propagula til patogene gærsvampe (eller sfærer for Coccidioides), som forårsager lungebetændelse . Når først infektionen er etableret i lungerne, kan gæren (eller sfærerne) spredes til andre organer såsom hud, knogler eller hjerne.

Og selv om temperaturen er den fremherskende stimulus, der påvirker faseovergangen – hyfer ved 22-25 °C og gær ved 37 °C – omfatter yderligere stimuli, der påvirker det dimorfe skift, kuldioxid (CO2)-spænding, eksogent cystein og østradiol. Forhøjet CO2-spænding (5 % CO2) er nødvendig for, at arthroconidier af Coccidioides spp. kan spire til kugler ved 37 °C og for valgfri vækst af Histoplasma capsulatum-gær . I menneskets lunge er CO2-spændingen ca. 150 gange højere end i den omgivende luft, hvilket giver en optimal mængde CO2 til faseovergang . Som reaktion på et temperaturskifte ophører den mitokondrielle respiration hos Histoplasma, Blastomyces og Paracoccidioides . For at genaktivere respirationen og fuldføre det morfologiske skift til gær er det nødvendigt at optage eksogent cystein . Menneskers produktion af 17β-østradiol påvirker det morfologiske skift og væksten af Coccidioides og Paracoccidioides, hvilket igen modulerer sværhedsgraden af infektion hos kvinder. Ved tilstedeværelse af 17β-estradiol accelereres væksten af Coccidioides-sfærer ved 37 °C, hvilket kan forklare den øgede risiko for dissemineret coccidioidomycose hos gravide kvinder . Desuden har in vitro-analyser vist, at Coccidioides-sfærer udviser en mættelig binding af 17β-estradiol . I modsætning til Coccidioides blokeres det morfologiske skift fra hyphaer eller konidier til gær i Paracoccidioides af 17β-estradiol . I en murinmodel af lungeinfektion er omdannelsen af konidier til gær svækket hos hunmus, men ikke hos hanmus . Hos mennesker er forekomsten af paracoccidioidomycose 11-30 gange højere hos voksne mænd end hos voksne kvinder på trods af samme hyppighed af Paracoccidioides-eksponering. Før puberteten er forholdet mellem mænd og kvinder 1 : 1 .

Disse observationer har givet anledning til at undersøge de mekanismer, hvormed østradiol og køn påvirker svampeudviklingen og værtsreaktionen. Genekspressionsmikroarrayanalyse af P. brasiliensis stamme Pb01 viste, at nedsat omdannelse til gær ved 37°C i tilstedeværelse af 17β-østradiol reducerede transkriptionen af gener involveret i cellesignalering (lille GTPase RhoA, palmitoyltransferase), varmechok (HSP40, HSP70 og HSP90), chitinsyntese (chitinsyntase) og glucanomdannelse (β-1,3-glucansyntase, α-1,3-glucansyntase) . Når hunmus stimuleres med paracoccin, et lektinbindende protein med chitinaseaktivitet, udviser hunmus et stærkere Th1 cytokinrespons med øget produktion af tumornekrosefaktor alfa (TNF-α), interferon gamma (INF-γ) og interleukin 12 (IL-12) sammen med øget svampedræbende aktivitet hos makrofager sammenlignet med hanmus . Efter ooporektomi og behandling med testosteron skiftede cytokinresponset fra Th1 til Th2 hos hunmusene. Kastration af hanmus kombineret med østradiolbehandling favoriserede et Th1-cytokinrespons i stedet for et Th2-cytokinrespons . Samlet set fremhæver disse resultater betydningen af kønssteroidhormoner og køn for svampens udvikling og værtens modtagelighed.

3. Virulensfaktorer i gærfasen og undergravning af værtens immunforsvar

Når de er inhaleret i lungerne, optages konidier af makrofager, hvor de spirer til gær (eller kugler for Coccidioides) og formerer sig. Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis og posadasii, Sporothrix schenckii, Paracoccidioides brasiliensis og lutzii og Talaromyces marneffei replikerer sig inden for og uden for cellerne i det medfødte immunforsvar . Traditionelt har man troet, at Blastomyces spp. udelukkende er ekstracellulære; nyere forskning viser imidlertid, at B. dermatitidis-konidier, der indtages af makrofager, overlever og omdannes til gær .

Under faseovergangen opregulerer de termisk dimorfe svampe gærfasespecifikke gener, herunder Blastomyces adhæsion-1 (BAD-1), calciumbindende protein-1 (CBP1), gærfasespecifik-3 (YPS3) og sfærel ydre vægglycoprotein (SOWgp), for aktivt at undergrave værtens immunforsvar. B. dermatitidis og B. gilchristii udtrykker BAD1 (tidligere WI-1), et 120 kDA sekretorisk, multifunktionelt protein, der fungerer som et adhæsions- og immunevasin . Sekreteret BAD1 binder sig tilbage til gærcellens overflade via interaktioner med chitin og forbliver også opløseligt i det ekstracellulære miljø . BAD1, der er bundet til celleoverfladen, binder gæren til værtsceller via komplementreceptorer (CR3, CD14) og heparansulfat for at fremme gærcellens adhæsion til værtscellerne. BAD-1 bundet til gærcellens overflade hæmmer produktionen af TNF-α af makrofager og neutrofiler på en TGF-β-afhængig måde . I modsætning hertil blokerer opløseligt BAD-1 TNF-α-produktion uafhængigt af TGF-β . TNF-α er et kritisk cytokin for et korrekt værtsforsvar mod de dimorfe svampe. Neutralisering af TNF-α i en murin infektionsmodel resulterer i progressiv pulmonal blastomycosis . Desuden udstedte Food and Drug Administration (FDA) i 2008 en advarsel om øget risiko for histoplasmose, blastomykose og coccidioidomykose for personer, der tager TNF-α-hæmmere til behandling af autoimmune sygdomme (f.eks. reumatoid arthritis og Crohns sygdom) . Ud over at påvirke TNF-α-produktionen forringer BAD1 også det adaptive immunrespons ved at hæmme aktiveringen af CD4+ T-lymfocytter, hvilket mindsker IL-17- og INF-γ-produktionen . BAD1’s adhæsions- og immunmodulerende aktiviteter er afgørende for Blastomyces’ patogenese. Deletion af BAD1 gør Blastomyces-gær avirulent i en murin model af lungeinfektion . Ud over BAD1 udskiller Blastomyces dermatitidis en dipeptidyl-peptidase IVA (DppIVA) for at modulere værtsimmuniteten. DppIV er en serinprotease, der spalter GM-CSF, et potent cytokin, der aktiverer makrofager og neutrofiler til at dræbe svampe . Silencing DppIVA ved RNA-interferens (RNAi) reducerer overlevelsen af B. dermatitidis-gær i samkultur med GM-CSF-aktiverede makrofager og neutrofiler . Desuden har DppIVA-RNAi-stammer dæmpet virulens under lungeinfektion . I modsætning til B. dermatitidis påvises H. capsulatum DppIVA ikke ekstracellulært og bidrager ikke til virulens .

Analogt med BAD1 er Coccidioides SOWgp lokaliseret til spherulecelleoverfladen og er en vigtig virulensfaktor. SOWgp letter binding af sfærer til værtens ekstracellulære matrix (ECM) proteiner, herunder laminin, fibronectin og kollagen . Deletion af SOWgp (SOWgp∆) i Coccidioides forringer sfærulernes vedhæftning til ECM-proteiner og resulterer i svækket virulens i en murin model af lungeinfektion .

I H. capsulatum er CBP1 en sekreteret virulensfaktor, der fremmer intracellulær replikation af gær . CBP1 binder calcium, eksisterer som homodimer, er resistent over for protease nedbrydning og er strukturelt beslægtet med en gruppe af membranlipidbindende proteiner kendt som saposiner . CBP1, der udskilles af intracellulær H. capsulatum-gær, inducerer apoptose og lysis af makrofager ved at inducere transkription af værtscellens caspaser, transkriptionsfaktorer (NUPR1/p8, TRB3) og gener, der er involveret i endoplasmatisk retikulum (ER)-stress . Makrofaglysis er således en aktiv proces, der styres af svampen, og som ikke skyldes en høj intracellulær svampebelastning. I lighed med BAD1 er CBP1 en væsentlig virulensfaktor. CBP1-nulmutanter (CBP1Δ) er ude af stand til at fremkalde makrofagapoptose og er avirulente i en murin model af lungeinfektion . Ud over CBP1 udskiller H. capsulatum YPS3, som binder tilbage til chitin i gærens cellevæg og letter den ekstrapulmonale spredning til lever og milt .

Under det morfologiske skift fra hyfer til gær eller konidier til gær gennemgår dimorfe svampe en omfattende ombygning af cellevæggen, herunder glucansammensætningen. Reorganisering af glukanindholdet har potentiale til at hindre værtsimmuncellernes genkendelse af patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP’er). Under det morfologiske skift falder mængden af β-(1,3)-glucan i cellevæggen hos Blastomyces og Paracoccidioides fra ≈40% i hyfer til ≈5% i gær . Reduktionen af β-(1,3)-glucan i gærens cellevæg kan begrænse dets genkendelse af dectin-1 på medfødte immunceller og mannosebindende lektiner . I modsætning hertil reducerer H. capsulatum ikke β-(1,3)-glucan i gærceller, men bruger snarere α-(1,3)-glucan som et “skjold” for at blokere dectin-1 genkendelse af β-(1,3)-glucan . Således udnytter de dimorfe svampe flere strategier, herunder sekreterede virulensfaktorer og modifikation af gærcellens væg, til at undergrave værtens immunforsvar for at etablere infektion, herunder hos personer med intakt immunsystem.

Den termisk dimorfe svampes evne til at undergrave værtens immunforsvar er ikke 100 % effektiv. Værten kan iværksætte et immunforsvar for at standse infektionens udvikling. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at ≈50% af de personer, der udsættes for Blastomyces spp. udvikler symptomatisk infektion, mens ≈50% har asymptomatisk eller subklinisk infektion . Tilsvarende resulterer inhalation af Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp. og Paracoccidioides spp. i symptomatisk infektion hos henholdsvis <10 %, 33-50 % og <5 % af raske personer . Et intakt medfødt og adaptivt immunforsvar er sammen med evnen til at “afskærme” gær i granulomer afgørende for værtens forsvar mod infektion. Efter omdannelsen af konidier til gær interagerer dendritiske celler og makrofager med og opsluger gærceller. Genekspressionsanalyse af dendritiske celler, der har phagocytozet P. brasiliensis-gær, viste en opregulering af transskriptioner, der er involveret i generering af et beskyttende immunforsvar, herunder TNF-α, IL-12 og kemokiner (CCL22, CCL27 og CXCL10) . Desuden blev dectin-1-receptoren opreguleret, som inducerer fagocytose, generering af reaktive oxygenarter og proinflammatoriske cytokiner og kemokiner som reaktion på binding af β-(1,3)-glucan . Kemokiner fremmer leukocytmigration til infektionsstederne . Tilsvarende inducerer makrofager, der er inficeret med P. brasiliensis, også et proinflammatorisk respons med opregulering af TNF-α, kemokiner (CCL21, CCL22, CXCL4, CXC11 og CXCL14) og kinaser (IRAK2) . Disse resultater fremhæver immunforsvarets evne til at begrænse virkningen af svampes virulensfaktorer.

4. Regulering af faseovergangen

Overgangen fra hyfer eller konidier til gær ved 37°C er afgørende for virulens. Opdagelsen af en hybrid histidinkinase kodet af DRK1 i Blastomyces og Histoplasma gav det første genetiske bevis for, at det morfologiske skift til gær er direkte forbundet med virulens . DRK1 nul (DRK1Δ), indsætningsmutanter, og RNA-interferens- (RNAi-) silenced stammer vokser som hyfer ved 37°C i stedet for gær, undlader at opregulere gær-fase specifikke virulensfaktorer såsom BAD1 og CBP1, og er avirulent i en murin model af infektion. Funktionen af DRK1 er bevaret blandt de termisk dimorfe svampe. Hos T. marneffei er DRKA (en DRK1-homolog) afgørende for omdannelsen af konidier til gær i makrofager . I Sporothrix, Paracoccidioides og T. marneffei er transkriptoverfladen af DRK1 højere i gær (37 °C) end i hyfer (25 °C) . DRK1 forudsiges at fungere som en del af HOG-signalkaskaden (high-osmolarity glycerol), som letter tilpasningen til osmotisk, oxidativ og temperaturstress . I overensstemmelse hermed er DRK1-transkriptionen også opreguleret som reaktion på osmotisk stress i Paracoccidioides og T. marneffei . Ud over at lette tilpasningen til temperatur og osmotisk stress påvirker DRK1 også cellevæggenes integritet .

Reguleringen af det morfologiske skift er kompleks og ikke begrænset til DRK1. De transkriptionsfaktorer, der er kodet af RYP1-4 (som er nødvendige for gærfasen), styrer også faseovergangen og regulerer et sæt gærfasespecifikke gener, der er involveret i virulens ved 37 °C. Disse transkriptionsfaktorer opreguleres ved 37 °C og er bevaret blandt dimorfe og filamentøse svampe. RYP1 er et homolog af hovedregulatoren WOR1 i C. albicans, mens RYP2 og RYP3 er en del af fløjlskomplekset, henholdsvis VosA og VelB. RYP4 er et Zn(II)2Cys6-zink binukleært klyngedomæneprotein, der er homologe med A. nidulans FacB; det synes dog ikke at være involveret i acetatudnyttelse . Disse transkriptionsfaktorer danner et integreret netværk, hvor de direkte binder og regulerer et fælles sæt kernegener, herunder de gener, der er vigtige for virulens, såsom CBP1 og YPS3 . Hvis RYP1-4-transkriptionen udlignes, resulterer det i celler, der ikke kan gennemgå faseovergangen korrekt og vokser som hyfer ved 37 °C .

Det morfologiske skift i den modsatte retning, fra gær til hyfer, er også vigtigt for patogenese. Vækst som hyfer fremmer overlevelse i miljøet, dannelse af konidier for at lette overførslen til nye værter og genetisk diversitet gennem parring . B. dermatitidis SREB og H. capsulatum SRE1 koder for en GATA-transskriptionsfaktor, der styrer overgangen til hyfer efter et temperaturfald fra 37 °C til 22-25 °C . SREB-nulmutanter (SREBΔ) og SRE1-RNAi-stammer kan ikke fuldføre omdannelsen til hyfer . Denne GATA-transskriptionsfaktors rolle i forbindelse med temperaturtilpasning er bevaret i andre svampe. En homolog af SREB og SRE1 i C. neoformans, CIR1, er afgørende for termotolerance ved 37°C . Hos B. dermatitidis svarer defekten i den morfologiske switch til et fald i biosyntesen af neutrale lipider (ergosterol, triacylglycerol) og lipiddråber . Tilførsel af eksogene mættede fedtsyrer (palmitinsyre, 16 : 0, og stearinsyre, 18 : 0) korrigerede delvist defekterne i morfogenese og lipiddråbedannelse . Dette tyder på, at neutral lipidmetabolisme potentielt har indflydelse på faseovergangen til hyphaer ved omgivelsestemperatur. SREB og SRE1 fungerer også som negative regulatorer af gener, der er involveret i biosyntese af siderofore og jernoptagelse; denne rolle synes dog at være uafhængig af faseovergangen . I H. capsulatum resulterer deletion af VMA1, som koder for en vacuolær ATPase, der er involveret i intracellulær jernhomeostase, i celler, der ikke omdanner sig til hyfer ved 25 °C. Dette tyder på, at jernmetabolisme, der ikke reguleres af SREB, kan påvirke det temperaturafhængige morfologiske skift . I T. marneffei styres omdannelsen til hyfer og opretholdelsen af filamentøs morfologi ved 25 °C af transkriptionsfaktorer, der er kodet af henholdsvis HGRA og TUPA . Ud over transkriptionelle regulatorer fremskynder N-acetylglucosamin (GlcNAc) omdannelsen fra gær til hyfer hos B. dermatitidis og H. capsulatum via transmembrantransportørerne NGT1 og NGT2 .

5. In vivo transkriptionsprofilering

Anvendelsen af fremadrettede genetiske strategier som f.eks. indsætningsmutagenese har gjort betydelige fremskridt inden for medicinsk mykologi med hensyn til termisk dimorfe svampe. Dette har ført til opdagelse af nye gener og gennetværk, der regulerer faseovergangen (f.eks. DRK1, RYP1-3 og SREB). I en tid med genomviddeassocieringsundersøgelser er transkriptionsprofilering af gær under infektion et uudnyttet reservoir for afdækning af nye gener eller gennetværk i dimorfe svampe. For at identificere gener, der er vigtige for patogenicitet, blev der udført in vivo transkriptionsprofilering for Blastomyces dermatitidis stamme 26199 ved hjælp af en murinmodel af lungeinfektion . En ny 2-trins teknik blev udviklet til effektivt at adskille B. dermatitidis-gær fra murin lungevæv for at opnå RNA af høj kvalitet til RNA-seksekventering (RNA-Seq) . For at identificere B. dermatitidis-gener med ændret transkription uafhængigt af temperatur eller andre forhold blev den transkriptionelle profil af gær isoleret fra muselunger sammenlignet med gær, der var kokultureret med makrofager ved 37 °C, gær dyrket in vitro uden knoglemarvsafledte makrofager ved 37 °C og hyphaer ved 22 °C ved hjælp af K-means clusteranalyse . Denne analyse identificerede 72 gener, der blev opreguleret in vivo >2 gange og uafhængigt af temperatur, makrofag-kokulturering og medieforhold. En delmængde af disse gener omfattede dem, der koder for proteiner, der udskilles i det ekstracellulære miljø, metalkationoptagelse og -transport og aminosyremetabolisme .

Gener, der er involveret i zinkoptagelse, er opreguleret af B. dermatitidis-gær under lungeinfektion. Dette omfatter en zinkophor (PRA1/ZPS1), zinktransportør med høj affinitet (ZRT1) og zinktransportør med lav affinitet (ZRT2) . I Candida albicans udskilles PRA1 i det ekstracellulære miljø for at binde zink og levere det til svampen via interaktion med ZRT1 på celleoverfladen . I C. albicans, Aspergillus fumigatus og Ustilago maydis er PRA1 og ZRT koregulerede og synteniske. Selv om PRA1 og ZRT1 synes at være koregulerede i Blastomyces, er disse gener ikke syntetiske. Overraskende nok er PRA1 ikke velkonserveret blandt de dimorfe svampe og er fraværende i genomerne af H. capsulatum, Paracoccidioides spp. og Emmonsia; homologe er dog til stede i Coccidioides. I C. albicans postuleres det, at PRA1 har indflydelse på patogenese. Deletion af PRA1 resulterer i mutanter, der har nedsat evne til at lyse endothelceller under zinkfattige forhold . Indvirkningen af PRA1 under in vivo-infektion er endnu ikke blevet undersøgt.

Ud over at opregulere zink-scavenging-mekanismer in vivo øger B. dermatitidis transkriptionen af NIC1, som koder for en nikkeltransportør . Nikkel er nødvendigt for den korrekte funktion af urease, et enzym, der katalyserer omdannelsen af urinstof til ammoniak og CO2. Urea findes i pattedyrs væv som et produkt af purinnukleotidkatabolisme . I Coccidioides frigøres urease fra sfærer under replikation og skader vævet gennem produktion af ammoniak, som alkaliniserer mikromiljøet . Deletion af urease-genet (UREΔ) i C. posadasii resulterer i en svækket virulens i en murin model af lungeinfektion. På steder med lungeinfektion er UREΔ-celler ikke i stand til at katabolisere urinstof i lungevævet og formår ikke at sænke pH-værdien (vævets pH 7,2 for UREΔ mod pH 7,7 for vildtypen). Desuden udviste mus, der var inficeret med nulmutanten, et mere organiseret immunrespons med veldannede granulomer, der omslutter UREΔ-celler . I Cryptococcus neoformans bidrager NIC1 og URE1 til invasionen af hjernen. Deletion af begge gener resulterer i nedsat evne for NIC1Δ og URE1Δ gærceller til at trænge ind i centralnervesystemet . URE1 bidrager også til patogenesen af Cryptococcus gattii, som primært forårsager lungeinfektion uden en øget forkærlighed for CNS-invasion i dyremodeller . C. gattii URE1Δ har dæmpet virulens under lungeinfektion, reduceret evne til at sprede sig til blodbanen og nedsat intracellulær replikation i makrofager .

Under lungeinfektion opregulerer B. dermatitidis dioxygenaser, der er involveret i katabolismen af aminosyrer . Dette omfatter 4-hydroxyphenylpyruvat dioxygenase (4-HPPD, HpdA), homogentisat 1,2-dioxygenase (HmgA), indoleamin 2,3-dioxygenase (IDO) og cystein dioxygenase (CDG). HpdA og HmgA er bevaret blandt de dimorfe svampe og er lokaliseret på en genklynge . Selv om den præcise rolle for HpdA og HmgA ikke er kendt i B. dermatitidis, har forskning i T. marneffei belyst, hvordan disse gener, der er involveret i tyrosinkatabolisme, påvirker patogenese. HpdA- og HmgA-nullmutanter er overfølsomme over for oxidativ stress og har nedsat sporkimning til gær i murine og humane makrofager . Hæmning af 4-HPPD-aktivitet synes at være vigtig for det temperaturafhængige morfologiske skift. Kemisk hæmning af 4-HPPD med NTBC (2-(2(2-nitro-4-trifluormethylbenzoyl)-cyclohexan-1, 3-dion) i T. marneffei og P. brasiliensis blokerer omdannelsen af konidier eller hyfer til gær efter en temperaturstigning fra 25°C til 37°C .

Den rolle, som svampes IDO spiller for nedbrydning af tryptofan, er dårligt forstået; tumorceller opregulerer imidlertid IDO for at nedbryde tryptofan i mikromiljøet for at undgå værtens immunceller . Lungeinfektion med H. capsulatum og P. brasiliensis inducerer værtens IDO, hvilket reducerer svampens vækst, hæmmer Th17 T-lymfocytdifferentiering og begrænser overdreven vævsinflammation .

Ud over cystein dioxygenase (CDG) opregulerer B. dermatitidis cystein synthase A (CSA) og en sulfit effluxpumpe (SSU1) under lungeinfektion . CSA koder for et enzym, der er involveret i biosyntesen af L-cystein fra acetyl-L-serin. CDG nedbryder L-cystein til L-cysteinsulfonsyre, som kan kataboliseres yderligere til pyruvat og sulfit. Den ophobede sulfit er potentielt giftig for cellerne og udskilles via en effluxpumpe, der er kodet af SSU1. I C. albicans forringer deletion af CDG1 og SSU1 hyferudviklingen i tilstedeværelse af cystein og CDG1Δ, men ikke SSU1Δ, og svækker virulensen under murininfektion . Hos dermatofytter som Arthroderma benhamiae postuleres det, at CDO1’s katabolisme af cystein til sulfit efterfulgt af SSU1’s udstrømning af sulfit til det ekstracellulære miljø fremmer nedbrydning af keratin for at lette svampens vækst . A. benhamiae CDO1- og SSU1-nullmutanter har nedsat evne til at vokse på keratinrige substrater som f.eks. hår og negle . På baggrund af disse data er der mulighed for, at nedbrydning af cystein og sulfitsekretion kan fremme væksten af Blastomyces-gær i huden, som er rig på keratin og det mest almindelige sted for ekstrapulmonal spredning.

6. Konklusioner

De termisk dimorfe svampe er en unik gruppe af ascomyceter, som er i stand til at inficere personer med intakt og nedsat immunforsvar. Deres evne til at tilpasse sig til kroppens kernetemperatur (37 °C) og overgå til gærmorfologi er afgørende for virulens. Det morfologiske skift til gær er forbundet med opregulering af specifikke virulensfaktorer, der fremmer adhæsion til værtsvæv, vækst i og lysis af makrofager, afstumpning af de rette cytokinresponser og forringelse af den cellemedierede immunitet. Reguleringen af den reversible overgang mellem hyfer og gær kræver, at disse svampe tilpasser sig og reagerer på en lang række stimuli, herunder temperatur, CO2-spænding og kønshormoner. In vivo transkriptionsprofilering er begyndt at afdække tidligere uerkendte gener, der er vigtige for formering og virulens i pattedyrværten.

Interessekonflikter

Forfatteren erklærer, at han ikke har nogen interessekonflikter.