Se de seneste artikler

Abstract

Glioblastom (GBM) er fortsat en uhelbredelig sygdom med en dårlig samlet overlevelse. På trods af omfattende forskning i kliniske forsøg er temozolomid fortsat det eneste terapeutiske middel, der har forbedret patienternes overlevelse i de seneste 50 år. Dette er til trods for, at det kun har givet en beskeden stigning på 2,5 måneder i medianoverlevelsen. Resistens over for traditionelle terapier er blevet et kendetegn for GBM på grund af dets komplekse og ubestemte molekylære landskab. Undersøgelser tyder nu på, at GBM er en sygdom med genetiske undertyper og kræver skræddersyede tilgange til terapeutisk behandling. Yderligere strategier for GBM-behandling omfatter målretning af tumorrelateret neovaskularisering. Mens de tidlige forsøg på at dæmpe tumorens vaskularisering med anti-VEGF ikke har været vellykkede, ser man nu på andre angiogenetiske faktorer og nye mekanismer for neovaskularisering, som endnu ikke er blevet udforsket. Et skift i retning af en forståelse af de molekylære og biologiske mekanismer i GBM-patogenese udgør en lovende ny behandlingsstrategi. Her fremhæver vi nogle af de vigtigste udviklinger inden for genetisk profilering og anti-neovaskulær behandling.

Indledning

Glioblastom (GBM) er det mest almindelige gliom og en af de mest invaliderende kræftformer hos mennesker . Selv om GBM er relativt ualmindeligt, er det forbundet med en uforholdsmæssig stor morbiditet og mortalitet i befolkningen med en medianoverlevelse på 12-15 måneder på grund af uundgåeligt tilbagefald af tumoren . Klinisk set har de fleste patienter de novo primær GBM (~90 %), med få patienter, der udvikler sig fra et lavere gradigt gliom til sekundær GBM . Histopatologisk undersøgelse af primær og sekundær GBM kan stort set ikke skelnes fra hinanden, selv om sekundær GBM typisk diagnosticeres i en yngre alder og er forbundet med en mere gunstig prognose. Forskellen mellem de kliniske præsentationer skyldes primært forskellige molekylære signaturer, som menes at styre tumorigenesen for hver subtype . På trods af disse kliniske og molekylære forskelle behandles alle patienter med den samme aggressive behandlingsstandard bestående af maksimal resektion, samtidig kemoradiation og adjuverende kemoterapi baseret på temozolomid for nydiagnosticeret GBM . O6-methylguanin-DNA-methyltransferase (MGMT) status udføres rutinemæssigt for at vurdere patientens respons på temozolomid, og der opnås minimal eller ingen fordele hos patienter, der mangler denne methylering . Selv om yngre patienter og sekundære GBM-tilfælde reagerer markant bedre på standardbehandlingen, er behandlingsresponset i høj grad afhængigt af tumorens genetiske landskab .

Vurdering af tilgange til forskning i glioblastomterapi

Med over et århundredes forskning i GBM har der kun været få fremskridt inden for GBM-behandling. De seneste forbedringer inden for kirurgiske teknikker og neuroimaging-modaliteter har forbedret tumorpleje og behandlingsbeslutninger, men har kun haft minimal indvirkning på patienternes overlevelse . Selv kemoterapimidlet temozolomid, som almindeligvis betragtes som det mest betydningsfulde gennembrud i de seneste 50 år, har givet en mindre forbedring af medianoverlevelsen på 2,5 måneder med en optimal standardbehandling . I kliniske situationer i den virkelige verden får de fleste patienter ikke den fulde standardbehandling på grund af dårlige prognostiske faktorer og bekymring for kemoterapiens cytotoksicitet, især hos ældre patienter . Der findes alternative FDA-godkendte behandlinger til nydiagnosticeret GBM, herunder brugen af nitrosoureaer, selv om brugen af disse midler fortsat er kontroversiel uden en etableret behandlingsstandard. Manglen på fremskridt inden for GBM-behandling har ført til omfattende kliniske forsøg med henblik på at fastlægge nye terapeutiske tilgange . Resultaterne af disse forsøg har ikke været opmuntrende, idet temozolomid er det eneste terapeutiske middel, der har vist klinisk effektivitet . Den lave opdagelsesrate fra kliniske forsøg kan i vid udstrækning tilskrives GBM’s komplekse biologi, som gør det meget modtageligt over for standardiserede uspecifikke behandlinger . Der er behov for at gå væk fra kemoterapibaserede kliniske forsøg, som ikke tager fat på sygdommens underliggende ætiologi, og som almindeligvis er forbundet med høj toksicitet for patienterne . Nylige opdagelser af prognostiske faktorer for patienterne viser, at GBM-patofysiologien er vigtig for behandlingsresponset . Det er blevet påvist, at det har været en succes at følge sådanne tilgange med terapier rettet mod HER2-amplificerede brystkræftformer, kronisk myeloid leukæmi (CML) med BCR-ABL-translokation, BRAF-muteret melanom blandt andre kræftspecifikke tumorpromotorer . Ved at målrette mod de veje, der fremmer GBM-progression, er der potentiale til at give meningsfulde kliniske svar uden at øge belastningen af patientens livskvalitet.

Genomiske ændringer definerer glioblastoma

Førlig genomisk profilering af GBM viste en bemærkelsesværdig genomisk heterogenitet inden for tumoren, hvilket tyder på eksistensen af molekylære underklasser, der kan have klinisk betydning for behandlingen . Cancer Genome Atlas (TCGA)-gruppen satte sig for at foretage en omfattende karakterisering af det genomiske landskab af GBM og identificere de vigtigste kræftfremkaldende genomiske ændringer . Undersøgelsen identificerede store ændringer i receptor-tirosinkinase (RTK)/RAS/PI3K-systemet ud over p53- og RB-mutationer. EGFR-aktiverende mutationer eller amplifikation var den mest almindelige ændring, der blev fundet udtrykt i 57,4 % af GBM-tilfældene, og som har vundet stor interesse som en primær drivkraft for tumorproliferation og overlevelse. Endvidere har 50 % af GBM-tumorer med en EGFR-amplifikation en EGFR-variant (EGFRvIII) med in frame-deletion af exons2-7, hvilket resulterer i konstitutiv aktivering og øget RAS/PI3K-signalering. Mutationer i PI3K (25,1 %) og deletioner/mutationer i PTEN (41 %) blev også hyppigt fundet og rapporteret som værende gensidigt udelukkende med 59,4 % af GBM med det ene eller det andet . Disse genomiske ændringer bekræfter på ny en stærk sammenhæng mellem RTK/RAS/PI3K-veje og tumorigenese.

TCTCA-forskningsnetværket identificerede også mutationer i p53-vejen, nemlig amplifikation af MDM1/2/4 (15,1 %) og homozygote deletioner eller inaktiverende mutationer i TP53 (27,9 %) . I RB-signalvejen blev der fundet homozygote deletions- eller inaktiveringsmutationer i CDKN2A/CDKN2B (61 %), RB1 (7,6 %) og forstærkning af CDK4/6 (15,5 %). Samlet set blev der fundet signalforandringer i RTK/RAS/PI3K-signalering i 90 % af tilfældene, p53-signalveje i 86 % af tilfældene og RB-signalering i 79 %, hvilket tyder på en fælles genetisk komponent i de fleste GBM-tumorer.

Den identificering af IDH-mutationer i GBM gav mulighed for at skelne mellem det, der indtil da kun var blevet identificeret som histopatologisk primær og sekundær GBM . IDH1-mutationer blev identificeret i over 80 % af gliomer af grad II og III og blev bevaret under transformation til sekundær GBM . IDH-mutationer i primær GBM er derimod sjældne og forekommer i under 5 % af tilfældene, og de fleste af dem er forbundet med yngre alder og genetiske profiler, der mere ligner sekundær GBM. IDH-mutationer menes at være en tidlig igangsætter af tumorigenese, og progression til sekundær GBM kræver yderligere genomiske ændringer . De fleste tilfælde af sekundær GBM har IDH1- og TP53-mutationer, mens primær GBM oftest er forbundet med EGFR-amplifikation og tab af PTEN-funktion. Denne molekylære karakterisering er blevet yderligere udvidet til fire GBM-subtyper Proneural, Neural, Klassisk og Mesenchymal hver med sin egen specifikke differentieringslinje og prognostiske resultat . Selv om disse resultater giver en unik mulighed for individualiseret subtypespecifik behandling, har nyere undersøgelser rapporteret om et proneuralt-mesenkymalt skift efter bestråling, hvilket bidrager til radioresistens . Den iboende plasticitet i GBM gør det nødvendigt med en individualiseret behandling og fremhæver nogle af begrænsningerne i den nuværende udvikling af kliniske forsøg. Ved at identificere behandlingsinducerede genetiske ændringer kan patienterne modtage adaptiv og specifik skræddersyet terapi med bedre kliniske resultater.

Identificeringen af flere genetiske signaturveje for GBM-tumorigenese understreger kompleksiteten af sygdommen og hindringerne for behandling. Mens den nuværende diagnose og behandling er standard uanset molekylær subtype, skal en vellykket udvikling af nye terapeutiske mål tage hensyn til de iboende cellulære forskelle, der regulerer GBM-adfærd.

Udforskning af neovaskularisering som et terapeutisk mål

GBM-tumorer er blandt de mest stærkt vaskulariserede af alle solide maligniteter og adskiller sig fra lavere grad af tumorer ved nekrose og mikrovaskulær hyperplasi . Denne histopatologiske klassifikation er uafhængig af tumorcellens morfologi og har en uforholdsmæssig stor prognostisk effekt, hvilket tyder på, at de mekanisk er forbundet med tumorudvikling . Tumorer kræver tilstrækkelig blodforsyning for at kunne vokse og overleve, og derfor er neovaskularisering et lovende terapeutisk mål . En målrettet indsats mod unormalt aktiveret tumorvaskulatur har den yderligere fordel, at den kan løse mange af de problemer, der er forbundet med kemoterapi, såsom tumorresistens, høje niveauer af cytotoksicitet og manglende effektiv distribution . Derfor har der været stor interesse for studiet af angiogenese, som menes at være en vigtig mediator for mikrovaskulær hyperplasi i alle former for vaskulær cancer .

Succesen med antiangiogen behandling af metastatisk colorectal cancer fremskyndede FDA’s godkendelse af Bevacizumab (Avastin®) i 2009 til brug i GBM efter et ukontrolleret fase II klinisk forsøg med GBM . Bevacizumab er et monoklonalt antistof, der er rettet mod angiogenese gennem hæmning af VEGF-ligand. Selv om der er mange signalveje, der er involveret i angiogenese, er VEGF blevet undersøgt mest indgående og er blevet rapporteret i plasma- og tumorprøver fra GBM-patienter, hvor dets overekspression korrelerede med en dårligere prognose . På trods af det tidlige løfte om, at bevacizumab ville revolutionere behandlingen af GBM, har alle kliniske forsøg ikke formået at forbedre den samlede overlevelse for både nydiagnosticerede og recidiverende GBM . Årsagerne til denne manglende effekt er fortsat kontroversielle, men ingen undersøgelse har vist, at bevacizumab er specifikt rettet mod tumorassocieret vaskularisering. I nyere kliniske forsøg har man undersøgt virkningen af VEGF-fælder, VEGFR-kinasehæmmere og monoklonale antistoffer til recidiverende GBM . Disse kliniske forsøg har også været skuffende som enkelt- eller sideløbende midler, der ikke har medført nogen forbedring af den samlede overlevelse. De sørgelige fremskridt med disse antiangiogenetiske hæmmere tyder stærkt på, at der er alternative veje til tumorinduceret neovaskularisering i GBM, hvilket kræver en mere omfattende forståelse af de underliggende mekanismer.

FGF-2 er en anden vigtig bidragyder til angiogenese ved at fremme proliferation og migration af endotelceller . Selv om dens rolle i den tidlige vaskulære udvikling fortsat er kontroversiel, hæmmede in vivo GBM-undersøgelser med dominant-negativ FGFR2 eller FGFR1 glioma C6-tumorudvikling i rotter og nedsatte mikrokar-tætheden . En ny inhibitor 2,5DHPS, der er rettet mod FGF, viste sig også at hæmme GBM-invasionen kraftigt og undertrykke den tilknyttede angiogenese i en ortotopisk C6-gliomrotte-model . Disse tidlige undersøgelser tyder på en potentiel mekanisme for FGF-2 i GBM-vaskulariseringen.

Men blandt de andre velkarakteriserede angiogenesecytokiner er TGF-β-signalering blevet vist at spille en nøglerolle i mikrovaskulær modulering og er forstærket i GBM-tumorer, hvilket giver en dårligere prognose . Genetiske mutationer i TGF-β type I-receptoren ALK1 og dens accessoriske receptor endoglin forårsager den vaskulære tilstand hereditær hæmorrhagisk telangiektasi (HTT) hos mennesker, som er karakteriseret ved arteriovenøse misdannelser i organer . Endothelcellespecifik deletion af ALK1 og endoglin in vivo rekapitulerer fuldstændigt de vaskulære abnormiteter, der ses i HHT, hvilket understreger betydningen af TGF-β-signalering i vaskulær udvikling . Tab af ID1, downstream af TGF-β/ALK1-signalering i GBM-tumorendothelceller, resulterer i nedregulering af flere centrale proangiogene gener, hvilket giver mulighed for flere angiogene veje . I GBM-mikromiljøet er endoglin blevet identificeret som en følsom markør for angiogen blodkardannelse og er forbundet med dårligere patientoverlevelse . Aktuelle undersøgelser tyder på en vigtig rolle for TGF-β/ALK1-signalering i tumorangiogenese, og der er behov for yderligere undersøgelser af dens rolle i GBM-patobiologi for at udnytte dens potentiale .

Trods interessen for angiogenetiske inhibitorer i løbet af det sidste årti til behandling af GBM har kun få undersøgelser fuldt ud undersøgt bidraget fra angiogeneseuafhængige veje til neovaskularisering. Vaskulær kooption og de novo-vaskulogenese er begge blevet rapporteret i GBM . Mulige molekylære forbindelser mellem hypoxiske og angiopoietinveje er mistænkt for at formidle GBM-kredsløbsovertagelse og er tidligere blevet beskrevet som et indledende skridt til GBM-vaskularisering . Differentiering af cirkulerende knoglemarvsafledte celler (BMDC’er) er også blevet identificeret som værende medvirkende til vaskulogenese af GBM. I Id1-mutante mus blev det observeret, at angiogene defekter hæmmer væksten af PTEN+/–tumor xenografts . Denne fænotype blev delvist reddet af BMDC’er. Andre undersøgelser har imidlertid kun vist et mindre bidrag fra BMDC til GBM-vaskulaturen efter VEGF-hæmning . Det er endnu ikke afgjort, om BMDC’er udgør et nyt mål for GBM-terapi.

En nyligt identificeret mekanisme for gliomvaskularisering omfatter dannelsen af perfusérbare karlignende netværk af tumorceller . Disse strukturer er helt blottet for endotelceller og er blevet kaldt vasculogenic mimicry (VM), efter deres evne til at skabe pseudo de novo vaskulære kanaler . Histologisk set bekræftes VM-strukturer af PAS+ CD31/CD34-kredsløbsmønstre. Yderligere molekylær karakterisering af disse tumorceller viser udtryk for endothelcelle-associerede gener, som rekapitulerer den embryonale udvikling af vaskulogenese . Disse observationer førte til de fire definerende karakteristika for VM: 1) mønstrede vaskulære kanaler i aggressive og primære tumorer adskiller sig fra endotheliumafledte angiogene kar; 2) stærkt invasive tumorceller, men ikke svagt invasive tumorceller, har den iboende evne til at danne mønstrede vaskulære kanaler i fravær af endotel; 3) tumorceller, der genererer disse mønstre, er meget plastiske og udtrykker på en afvigende måde gener, der er forbundet med embryonale stamceller; og 4) genereringen af disse mønstrede vaskulære kanaler er en ny måde at generere mikrocirkulation på. Selv om disse strukturer er blevet identificeret i GBM-patientprøver og er forbundet med en dårligere prognose, er de mekanismer, der er involveret i dannelsen af disse strukturer, stadig uklare .

Selv for nylig er GBM-stamceller blevet observeret til at transdifferentiere til en endothelialcellefænotype. Selv om disse strukturer har vist sig at danne separate vaskulære kanaler, kan disse endotel-lignende tumorceller i modsætning til VM også integrere sig i eksisterende blodkar med endotelcelleforing og danne mosaikblodkar . Den biologiske betydning og de mekanismer, der regulerer denne transdifferentierende adfærd, er stadig ukendt, men kan give nye forklaringer og muligheder for behandling af neovaskularisering.

GBM-induceret neovaskularisering er utvivlsomt mere kompleks end de tidlige VEGF-terapier forventede. Det er muligt, at flere signalveje er involveret i angiogenese, og der er behov for nye strategier til multipel målretning af angiogene veje. Desuden er der behov for yderligere forskning for at forstå bidraget fra angiogeneseuafhængige veje til neovaskularisering. Ved at forbedre vores forståelse af den grundlæggende vaskulære patologi i GBM kan vi måske stadig realisere potentialet i neovaskulariseringshæmmere.

Konklusioner

Fremtidige tilgange til at fremme GBM-behandlingen gennem uspecifikke behandlinger har ikke været succesfulde, hvilket har givet marginale forbedringer af patienternes resultater i over 50 år. Det er klart, at der er behov for en ny vej for terapeutisk udforskning, som tager fat på de vigtigste mekanismer, der styrer GBM-patogenese. De oplysninger, der opnås fra disse molekylærgenetiske og biologiske undersøgelser, vil udvikle og forbedre den næste generation af kliniske forsøg og terapeutisk udvikling.

1. Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, Vecchione-Koval T, Wolinsky Y, et al. (2017) CBTRUS Statistical Report: Primære tumorer i hjernen og andre tumorer i centralnervesystemet diagnosticeret i USA i 2010-2014. Neuro Oncol 19: v1-v88.
2. Wen PY, Kesari S (2008) Maligne gliomer hos voksne. N Engl J Med 359: 492-507.
3. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, et al. (2005) Stråleterapi plus sideløbende og adjuverende temozolomid til glioblastom. N Engl J Med 352: 987-996.
4. Nobusawa S, Watanabe T, Kleihues P, Ohgaki H (2009) IDH1-mutationer som molekylær signatur og prædiktiv faktor for sekundære glioblastomer. Clin Cancer Res 15: 6002-6007.
5. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, et al. (2009) IDH1- og IDH2-mutationer i gliomer. N Engl J Med 360: 765-773.
6. Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y, et al. (2010) Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell 17: 98-110.
7. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, et al. (2009) Effekter af strålebehandling med sideløbende og adjuverende temozolomid versus strålebehandling alene på overlevelse ved glioblastom i en randomiseret fase III-undersøgelse: 5-års analyse af EORTC-NCIC-forsøget. Lancet Oncol 10: 459-66.
8. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, et al. (2005) MGMT-gen-silensering og fordel af temozolomid ved glioblastom. N Engl J Med 352: 997-1003.
9. Qazi MA, Vora P, Venugopal C, Sidhu SS, Moffat J, et al. (2017) Intratumoral heterogenitet: veje til behandlingsresistens og recidiv i humant glioblastom. Ann Oncol 28: 1448-1456.
10. deSouza RM, Shaweis H, Han C, Sivasubramaniam V, Brazil L, et al. (2016) Har overlevelsen for patienter med glioblastom ændret sig gennem årene? Br J Cancer 114: 146-150.
11. Holdhoff, M, Chamberlain MC (2013) Kontroverser i behandlingen af ældre patienter med nydiagnosticeret glioblastom. J Natl Compr Canc Netw 11: 1165-1172.
12. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, et al. (2007) Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 356: 1527-1535.
13. Tully PA, Gogos AJ, Love C, Liew D, Drummond KJ, et al. (2016) Reoperation for recidiverende glioblastoma and Its Association With Survival Benefit (Reoperation for Recurrent Glioblastoma og dens sammenhæng med overlevelsesfordel). Neurosurgery 79: 678-689.
14. Cihoric N, Tsikkinis A, Minniti G, Lagerwaard FJ, Herrlinger U, et al. (2017) Current status and perspectives of interventional clinical trials for glioblastoma – analysis of ClinicalTrials.gov. Radiat Oncol 12: 1.
15. Yin AA, Cheng JX, Zhang X, Liu BL (2013) The treatment of glioblastomas: a systematic update on clinical Phase III trials. Crit Rev Oncol Hematol 87: 265-282.
16. Osuka S, Van Meir EG (2017) Overcoming therapeutic resistance in glioblastoma: the way forward. J Clin Invest 127: 415-426.
17. Weiss RB, Issell BF (1982) The nitrosoureas: carmustine (BCNU) og lomustine (CCNU). Cancer Treat Rev 9: 313-330.
18. Nguyen HS, Shabani S, Awad AJ, Kaushal M, Doan N (2018) Molekylære markører af terapiresistente glioblastomer og potentiel strategi til bekæmpelse af resistens. Int J Mol Sci 19: 1765.
19. Torti D, Trusolino L (2011) Onkogenafhængighed som et grundlæggende rationale for målrettet anti-cancerterapi: løfter og farer. EMBO Mol Med 3: 623-636.
20. Liang , Diehn M, Watson N, Bollen AW, Aldape KD, et al., (2005) Gene expression profiling reveals molecularly and clinically distinct subtypes of glioblastoma multiforme. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 5814-5819.
21. Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, Forrest WF, Soriano RH, et al. (2006) Molekylære underklasser af højgradsgliom forudsiger prognose, afgrænser et mønster for sygdomsudvikling og ligner stadier i neurogenese. Cancer Cell 9: 157-173.
22. Brennan CW, Verhaak RG, McKenna A, Campos B, Noushmehr H, et al. (2013) The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell 155: 462-477.
23. Cancer Genome Atlas Research (2008) Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genees and core pathways. Nature 455: 1061-1068.
24. Del Vecchio CA, Giacomini CP, Vogel H, Jensen KC, Florio T, et al. (2013) EGFRvIII genomlægning er en tidlig begivenhed i glioblastoma tumorigenese og ekspression definerer et hierarki moduleret af epigenetiske mekanismer. Oncogene 32: 2670-2681.
25. Luwor RB, Zhu HJ, Walker F, Vitali AA, Perera RM, et al. (2004) Den tumorspecifikke de2-7 epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) fremmer cellernes overlevelse og heterodimeriserer med EGFR af vildtypen. Oncogene 23: 6095-6104.
26. Nishikawa R, Ji XD, Harmon RC, Lazar CS, Gill GN, et al. (1994) En mutant epidermal vækstfaktorreceptor, der er almindelig i humane gliomer, giver øget tumorigenicitet. Proc Natl Acad Sci U S A 91: 7727-7731.
27. Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, et al. (2008) An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 321: 1807-1812.
28. Bhat KPL, Balasubramaniyan V, Vaillant B, Ezhilarasan R, Hummelink K, et al., (2013) Mesenchymal differentiering medieret af NF-kappaB fremmer strålingsresistens i glioblastoma. Cancer Cell 24: 331-346.
29. Halliday J, Helmy K, Pattwell SS, Pitter KL, LaPlant Q, et al. (2014) In vivo strålingsrespons af proneuralt gliom karakteriseret ved beskyttende p53-transkriptionsprogram og proneuralt-mesenkymalt skift. Proc Natl Acad Sci U S A 111: 5248-5253.
30. Ma H, Rao L, Wang HL, Mao ZW, Lei RH, et al. (2013) Transkriptomanalyse af gliomceller for dynamisk respons på gamma-stråling og dobbelt regulering af apoptosegener: en ny indsigt i strålebehandling for glioblastomer. Cell Death Dis 4: e895.
31. Batchelor TT, Reardon DA, de Groot JF, Wick W, Weller M (2014) Antiangiogenic therapy for glioblastoma: current status and future prospects. Clin Cancer Res 20: 5612-5619.
32. Brat DJ, Castellano-Sanchez A, Kaur B, Van Meir EG (2002) Genetisk og biologisk progression i astrocytomer og deres relation til angiogen dysregulering. Adv Anat Pathol 9: 24-36.
33. Rong Y, Durden DL, Van Meir EG, Brat DJ (2006) ‘Pseudopalisading’-nekrose i glioblastom: et velkendt morfologisk træk, der forbinder vaskulær patologi, hypoxi og angiogenese. J Neuropathol Exp Neurol 65: 529-539.
34. Burger PC, Green SB (1987) Patientens alder, histologiske karakteristika og overlevelseslængde hos patienter med glioblastoma multiforme. Cancer 59: 1617-1625.
35. Raza SM, Lang FF, Aggarwal BB, Fuller GN, Wildrick DM, et al. (2002) Nekrose og glioblastoma: en ven eller en fjende? En gennemgang og en hypotese. Neurosurgery 51: 2-12.
36. Folkman J (2007) Angiogenese: et organiserende princip for opdagelse af lægemidler? Nat Rev Drug Discov 6: 273-286.
37. Drean A, Goldwirt L, Verreault M, Canney M, Schmitt C, et al. (2016) Blood-brain barrier, cytotoksiske kemoterapier og glioblastoma. Expert Rev Neurother 16: 1285-1300.
38. Nishida N, Yano H, Nishida T, Kamura T, Kojiro M (2006) Angiogenesis in cancer. Vasc Health Risk Manag 2: 213-219.
39. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, Dowell JM, Reardon DA, et al. (2007) Fase II-forsøg med bevacizumab og irinotecan i recidiverende malignt gliom. Clin Cancer Res 13: 1253-1259.
40. Ferrara N (2002) VEGF and the quest for tumor angiogenesis factors (VEGF og jagten på tumorangiogenesefaktorer). Nat Rev Cancer 2: 795-803.
41. Plate KH, Risau W (1995) Angiogenese i maligne gliomer. Glia 15: 339-347.
42. Reardon DA, Turner S, Peters KB, Desjardins A, Gururangan S, et al. (2011) A review of VEGF/VEGFR-targeted therapeutics for recurrent glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 9: 414-427.
43. Winkler F, Osswald M, Wick W (2018) Anti-Angiogenics: Deres rolle i behandlingen af Glioblastoma. Oncol Res Treat 41: 181-186.
44. Presta M, Dell’Era P, Mitola S, Moroni E, Ronca R, et al. (2005) Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis. Cytokine Growth Factor Rev 16: 159-178.
45. Auguste P, Gursel DB, Lemiere S, Reimers D, Cuevas P, et al. (2001) Inhibering af fibroblastvækstfaktor/fibroblastvækstfaktorreceptoraktivitet i gliomceller hæmmer tumorvækst ved både angiogeneseafhængige og -uafhængige mekanismer. Cancer Res 61: 1717-1726.
46. Cuevas P, Carceller F, Angulo J, González-Corrochano R, Cuevas-Bourdier A, et al. (2011) Antiglioma effekter af en ny, lavmolekylær masse, inhibitor af fibroblastvækstfaktor. Neurosci Lett 491: 1-7.
47. Goumans MJ, Liu Z, ten Dijke P (2009) TGF-beta-signalering i vaskulær biologi og dysfunktion. Cell Res 19: 116-127.
48. Joseph JV, Balasubramaniyan V, Balasubramaniyan V, Walenkamp A, Kruyt FA (2013) TGF-β as a therapeutic target in high grade gliomas – promises and challenges. Biochem Pharmacol 85: 478-485.
49. Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, Gallione CJ, Marondel I, et al. (1996) Mutations in the activin receptor-like kinase 1 gene in hereditary haemorrhagic telangiectasia type 2. Nat Genet 13: 189-195.
50. Arthur HM, Ure J, Smith AJ, Renforth G, Wilson DI, et al. (2000) Endoglin, en accessorisk TGFbeta-receptor, er nødvendig for ekstraembryonisk angiogenese og spiller en central rolle i hjertets udvikling. Dev Biol 217: 42-53.
51. Lebrin F, Goumans MJ, Jonker L, Carvalho RL, Valdimarsdottir G, et al. (2004) Endoglin fremmer endothelcellers proliferation og TGF-beta/ALK1-signaltransduktion. EMBO J 23: 4018-4028.
52. Park SO, Lee YJ, Seki T, Hong KH, Fliess N, et al. (2008) ALK5- og TGFBR2-uafhængig rolle af ALK1 i patogenesen af hereditær hæmorrhagisk telangiektasi type 2. Blood 111: 633-642.
53. Ruzinova MB, Schoer RA, Gerald W, Egan JE, Pandolfi PP, et al. (2003) Effekten af angiogenesehæmning ved tab af Id og bidraget fra knoglemarvsafledte endothelceller i spontane murintumorer. Cancer Cell 4: 277-289.
54. Rosen LS, Gordon MS, Robert F, Matei DE (2014) Endoglin for målrettet kræftbehandling. Curr Oncol Rep 16: 365.
55. Tian H, Huang JJ, Golzio C, Gao X, Hector-Greene M, et al. (2018) Endoglin interagerer med VEGFR2 for at fremme angiogenese. FASEB J 32: 2934-2949.
56. Luwor RB, Kaye AH, Zhu HJ (2008) Transforming growth factor-beta (TGF-beta) and brain tumors (Transformationsvækstfaktor-beta (TGF-beta) og hjernetumorer). J Clin Neurosci 15: 845-855.
57. Holash J, Maisonpierre PC, Compton D, Boland P, Alexander CR, et al. (1999) Vessel cooption, regression og vækst i tumorer medieret af angiopoietiner og VEGF. Science 284: 1994-1998.
58. Folkins C, Shaked Y, Man S, Tang T, Lee CR, et al. (2009) Glioma tumorstamlignende celler fremmer tumorangiogenese og vaskulogenese via vascular endothelial growth factor og stromal-derived factor 1. Cancer Res 69: 7243-7251.
59. Zagzag D, Amirnovin R, Greco MA, Yee H, Holash J, et al. (2000) Vaskulær apoptose og involution i gliomer går forud for neovaskularisering: et nyt koncept for gliomvækst og angiogenese. Lab Invest 80: 837-849.
60. Machein MR, Renninger S, de Lima-Hahn E, Plate KH (2003) Minor contribution of bone marrow-derived endothelial progenitors to the vascularization of murine gliomas. Brain Pathol 13: 582-597.
61. Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, Seftor EA, Gardner LM, et al. (1999) Vaskulær kanaldannelse af humane melanomceller in vivo og in vitro: vaskulogen mimicry. Am J Pathol 155: 739-752.
62. Folberg R, Maniotis AJ (2004) Vaskulogen mimicry. APMIS 112: 508-525.
63. Folberg R, Hendrix MJ, Maniotis AJ (2000) Vaskulogen mimicry and tumor angiogenesis. Am J Pathol 156: 361-381.
64. Niclou SP, Danzeisen C, Eikesdal HP, Wiig H, Brons NH, et al. (2008) A novel eGFP-expressing immunodeficient mouse model to study tumor-host interactions. FASEB J 22: 3120-3128.
65. Yue WY, Chen ZP (2005) Findes der vasculogen mimicry i astrocytomer? J Histochem Cytochem 53: 997-1002.
66. Scully S, Francescone R, Faibish M, Bentley B, Taylor SL, et al. (2012) Transdifferentiering af glioblastoma-stamlignende celler til murale celler driver vaskulogen mimicry i glioblastomer. J Neurosci 32: 12950-12960.
67. Ricci-Vitiani L, Pallini R, Biffoni M, Todaro M, Invernici G, et al. (2010) Tumorvaskularisering via endotelial differentiering af glioblastoma-stamlignende celler. Nature 468: 824-828.
68. Soda Y, Marumoto T, Friedmann-Morvinski D, Soda M, Liu F, et al. (2011) Transdifferentiering af glioblastomceller til vaskulære endothelceller. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 4274-4280.
69. Wang R, Chadalavada K, Wilshire J, Kowalik U, Hovinga KE, et al. (2010) Glioblastoma stamcellelignende celler giver anledning til tumorendothelium. Nature 468: 829-833.