ReviewThe molecular pharmacology of L-deprenyl

L-Deprenyl, den selektive inhibitor af monoaminoxidase type B (MAO-B), har vundet bred accept som en nyttig form for supplerende terapeutisk lægemiddel i behandlingen af Parkinsons sygdom. Denne gennemgang opsummerer L-deprenyls molekylære farmakologi og fremskridtene i vores forståelse af dets mulige virkemåde ved Parkinsons sygdom. l-Deprenyl tilhører klassen af enzymaktiverede irreversible hæmmere, der også beskrives som “selvmordsinhibitorer”, fordi forbindelsen virker som et substrat for målenzymet, hvis virkning på forbindelsen resulterer i irreversibel hæmning. l-Deprenyl danner først og fremmest et ikke-kovalent kompleks med MAO som et indledende, reversibelt trin. Den efterfølgende interaktion mellem l-deprenyl og MAO fører til en reduktion af det enzymbundne flavin-adenin-dinukleotid (FAD) og en samtidig oxidation af inhibitoren. Denne oxiderede inhibitor reagerer derefter med FAD i N-5-positionen på en kovalent måde. Den observerede in vitro-selektivitet af L-deprenyl for MAO-B kan forklares ved forskelle i de to MAO-subtypers affinitet for reversibel interaktion med L-deprenyl, forskelle i reaktionshastigheden i de ikke-kovalente komplekser til dannelse af det irreversibelt hæmmede addukt eller en kombination af disse to faktorer. Hvis den selektive hæmning skal opretholdes in vivo, er det imidlertid af afgørende betydning, at doseringsskemaerne er korrekte, da alle hidtil beskrevne selektive MAO-hæmmere mangler selektivitet ved høje doser. Hos forsøgsdyr beskytter L-deprenyl mod de skadelige virkninger af flere neurotoksiner, herunder de dopaminerge stoffer 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) og 6-hydroxydopamin (6-OHDA) og det noradrenerge neurotoksin N-(2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamin (DSP-4). Ud over MAO-B-hæmning, som først og fremmest forklarer forebyggelsen af MPTP’s neurotoksiske virkning ved at forhindre dets metabolisme. L-deprenyl synes at udvise andre virkningsmekanismer, som er uafhængige af dets virkning på MAO-B.