Retningslinjer for behandling af patienter med aortastenose, der gennemgår ikke-hjertekirurgiske indgreb: Forældede og overdrevent præskriptive | ICR Journal

Patienter med svær aortastenose, der kræver ikke-hjertkirurgi (NCS), udgør et vanskeligt klinisk problem. Det er veletableret, at deres rate af postoperative kardiovaskulære komplikationer er øget i forhold til patienter uden aortastenose,1-3 men deres optimale behandling er stadig usikker. De rapporterede prævalensrater for svær aortastenose varierer fra 3,4 % hos personer over 75 år til 18 % hos personer over 90 år.4,5 Den aldrende befolkning sammen med en større villighed i de senere år til at foretage kirurgiske indgreb hos ældre betyder, at sådanne patienter bliver mødt med stigende hyppighed. Disse patienter kræver en omhyggelig præoperativ vurdering med henblik på at bestemme alvorligheden af aortastenosen, tilstedeværelsen eller fraværet af symptomer og risici og fordele ved NCS. Den største udfordring består imidlertid i at afgøre, hvilke patienter der bør gennemgå en aortaklapintervention forud for NCS.

De seneste kliniske retningslinjer for klinisk praksis fra American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)6 og European Society of Cardiology (ESC)7 for den perioperative kardiovaskulære vurdering og håndtering af patienter, der gennemgår NCS, blev begge offentliggjort i 2014. Et af deres hovedformål var at vejlede beslutningstagningen vedrørende intervention på aortaklappen forud for NCS. Dette har vist sig at være en udfordring, fordi ingen forsøg har undersøgt, om den kumulative risiko ved aortaklapintervention efterfulgt af NCS er lavere end risikoen ved at foretage NCS alene uden forudgående klapintervention. Derfor er begge retningslinjer i høj grad baseret på konsensus (evidensniveau C) og henviser til deres eget samfunds retningslinjer for klinisk praksis for klapsygdomme til støtte for deres anbefalinger. Disse anbefalinger fortjener en nærmere undersøgelse i lyset af nyligt offentliggjorte data fra randomiserede kontrollerede forsøg vedrørende effektiviteten af transkatheter aortaklapimplantation (TAVI) til behandling af aortastenose.

Kliniske resultater efter NCS hos patienter med aortastenose

Historiske serier af patienter med aortastenose, der gennemgik NCS uden forudgående aortaklapintervention, rapporterede om høje rater af postoperative kardiovaskulære komplikationer. Uønskede resultater var mere almindelige med stigende sværhedsgrad af aortastenose, med symptomatisk snarere end asymptomatisk aortastenose og med stigende kompleksitet af NCS. Blandt 108 patienter med aortastenose, der gennemgik NCS på et center i perioden 1991-20003 , var f.eks. andelen af perioperativ MI eller død 11 % hos patienter med moderat aortastenose (middelgradient 25-49 mmHg) og 31 % hos patienter med svær aortastenose (middelgradient ≥50 mmHg). Aortastenose gav en justeret OR for perioperativ MI eller død på 5,2 (95 % CI ) i sammenligning med 216 matchede kontroller. I en mere nutidig serie på 634 patienter, der blev matchet med 2 536 kontroller1 , var død eller MI inden for 30 dage efter NCS signifikant hyppigere hos patienter med moderat aortastenose (4,4 % versus 1,7 %; p=0,002) og svær aortastenose (5,7 % versus 2,7 %; p=0,02) sammenlignet med kontroller. Raterne af død eller MI hos patienter med symptomatisk svær aortastenose, asymptomatisk svær aortastenose og kontroller var henholdsvis 8,3 %, 4,7 % og 2,7 %. Forskellen mellem kontrol- og undersøgelsesgrupper var signifikant hos symptomatiske patienter (p=0,007), men ikke hos asymptomatiske patienter (p=0,2).

Retningslinjer for klinisk praksis for håndtering af patienter, der gennemgår NCS

Både ACC/AHA- og ESC-retningslinjerne understreger betydningen af generelle foranstaltninger i håndteringen af patienter med ubehandlet hjerteklapsygdom, der gennemgår NCS. De anbefaler især omhyggeligt valg af anæstesimetode, brug af invasiv hæmodynamisk overvågning (arteriel linje, transøsofageal ekkokardiografi osv.), undgåelse af hurtige ændringer i volumenstatus, aggressiv behandling af arytmi og højintensiv postoperativ afdelingspleje.

ESC-retningslinjer

De europæiske retningslinjer7 er præskriptive med deres anbefalinger om præoperativ aortaklapintervention. For patienter med symptomatisk svær aortastenose anbefales aortaklapudskiftning (AVR) forud for elektiv NCS, forudsat at klapoperation ikke ville indebære en høj risiko. Hos patienter med symptomatisk svær aortastenose, for hvem AVR ville indebære en høj risiko, kan ballonaortaklapoplastik (BAV) eller fortrinsvis TAVI “være en rimelig terapeutisk mulighed”. Det anbefales, at der ved valget mellem TAVI og BAV tages hensyn til den forventede levetid og det presserende behov for NCS. For patienter med svær aortastenose, der er asymptomatiske, varierer anbefalingerne alt efter NCS risikokategori (se tabel 1). Det anbefales, at der foretages AVR før højrisiko-NCS, mens der ikke anbefales nogen aortaklapintervention til patienter, der gennemgår operation med lav eller intermediær risiko, og hvor risikoen ved NCS anses for at være acceptabel8 . Hvis der planlægges højrisiko-NCS hos patienter med asymptomatisk svær aortastenose, som er i høj risiko for kirurgisk AVR, anbefales det, at der kun foretages elektiv kirurgi, hvis det er strengt nødvendigt, og at der anvendes invasiv hæmodynamisk overvågning.

ACC/AHA-retningslinjer

Disse retningslinjer6 indeholder den generelle anbefaling, at klapintervention er effektiv med hensyn til at reducere den perioperative risiko hos voksne, der opfylder standardindikationerne for klapintervention (udskiftning eller reparation) på grundlag af symptomer og sværhedsgrad (klasse I-anbefaling, evidensniveau C). Specifikt anbefaler de, at patienter med symptomatisk svær aortastenose bør gennemgå AVR før elektiv NCS. For patienter med aortastenose, der opfylder indikationerne for AVR, men som anses for at være højrisikopatienter eller ikke er berettiget til AVR, bemærker retningslinjerne, at der er tre muligheder: at foretage NCS med ubehandlet aortastenose, BAV og TAVI. Ifølge ACC/AHA-retningslinjerne er det rimeligt at udføre elektiv NCS med forhøjet (moderat) risiko hos patienter med asymptomatisk svær aortastenose med passende intraoperativ og postoperativ hæmodynamisk overvågning.

Der rapporteres i litteraturen om BAV en mortalitetsrate på 2-3 % og en slagtilfælde på 1-2 %,9,10 og små case-serier af patienter med aortastenose, der har fået foretaget NCS efter BAV, rapporterer om lave rater af postoperative komplikationer.11,12 Den uforudsigelige virkning af BAV på aortastenosens sværhedsgrad og en restenoserate på 50 % efter 6 måneder i kombination med reducerede karadgangsskaktstørrelser til TAVI gør imidlertid BAV til en uinteressant behandlingsmulighed for de fleste patienter med aortastenose. Ikke desto mindre er procedurerne korte, de kræver kun lidt teknisk ekspertise eller dyrt udstyr, de forårsager sjældent ledningsforstyrrelser, og de kan tilrettelægges hurtigt. Derfor er BAV fortsat et nyttigt indgreb før NCS hos patienter med svær aortastenose, som har brug for akut operation eller har en usikker langtidsprognose.

I forbindelse med diskussionen af den potentielle anvendelse af TAVI citerer ACC/AHA-retningslinjerne 1-års mortalitetsrater fra det første forsøg med Placement of Aortic Transcatheter Valves (PARTNER): 24,2 % og 26,8 % for TAVI og AVR i kohorte A, 30,7 % og 50,7 % for TAVI og medicinsk behandling i kohorte B.13,14 Måske ville det have været mere relevant at se på resultaterne efter 30 dage. I PARTNER A var 30-dages-dødeligheden 3,4 % efter TAVI og 6,5 % efter AVR (p=0,07). For den transfemorale kohorte var tallene “som behandlet” 3,7 % og 8,2 % (p=0,046). Den gennemsnitlige opholdslængde var 8 og 12 dage (p<0,001) efter henholdsvis TAVI og AVR. Retningslinjerne bemærker videre, at der ikke foreligger data, der viser effektiviteten eller sikkerheden af TAVI for patienter med aortastenose, der gennemgår NCS. Der findes imidlertid heller ikke sådanne data for kirurgisk AVR.

Samtidige TAVI-data

Tre vigtige randomiserede kontrollerede forsøg og nye observationsdata vedrørende brugen af TAVI til behandling af svær aortastenose er blevet offentliggjort, siden retningslinjerne for klinisk praksis om præoperativ behandling blev udarbejdet.

I et randomiseret kontrolleret forsøg med 795 højrisikopatienter med en gennemsnitlig Society of Thoracic Surgeons (STS) score på 7,4 % opnåede TAVI med den selvudvidende protese Medtronic CoreValve® (Medtronic) et bedre klinisk resultat end AVR15,16 . Dødeligheden af alle årsager for TAVI sammenlignet med AVR ved 1- og 2-årig opfølgning var henholdsvis 14,2 % mod 19,1 % (p=0,04) og 22,2 % mod 28,6 % (p<0,05), mens 1-års slagtilfældeprocenten var 8,8 % hos TAVI-patienter sammenlignet med 12.6 % i den kirurgiske gruppe (p=0,1).

I Nordic Aortic Valve Intervention (NOTION)-forsøget blev der påvist ækvivalente 1-årige kliniske resultater efter TAVI og AVR hos 280 lavrisikopatienter (gennemsnitlig STS-score 3 %).17 Raterne for dødelighed af alle årsager var 4,9 % og 7,5 % (p=0,38), mens slagtilfælde-raterne var 2,9 % og 4,6 % (p=0,44) efter henholdsvis TAVI og kirurgisk AVR.

Det PARTNER 2a-studie, som undersøgte en intermediær risikopopulation for AVR (gennemsnitlig STS-score 5.8 %), blev offentliggjort i april 2016.18 Den kombinerede incidens af død eller slagtilfælde var 6,1 % mod 8,0 % (p=0,11) efter 30 dage og 14,5 % mod 16,4 % (p=0,24) 1 år efter henholdsvis TAVI og AVR. Hændelsesfrekvenserne var lavest hos patienter, der tilfældigt blev tildelt TAVI via den transfemorale rute (12,3 % efter 1 år), og var signifikant lavere hos disse patienter end hos patienter, der blev tildelt kirurgisk AVR (15,9 %; p=0,05). Den mediane længde af hospitalsopholdet efter proceduren var signifikant kortere efter TAVI end efter AVR (6 dage mod 9 dage; p<0,001). Aortaregurgitation af moderat eller større sværhedsgrad var signifikant (p<0,001) mindre almindelig efter AVR end efter TAVI på alle tidspunkter. PARTNER 2a-forsøget blev imidlertid gennemført med den nu halvt udtjente andengenerations SAPIEN XT-protese af anden generation (Edwards Lifesciences). Ikke-randomiserede data har konsekvent vist bedre resultater i tilfælde med tredje generations SAPIEN 3-protese (Edwards Lifesciences) med 1-årsrater af paravalvulær lækage (PVL) og dødelighed på henholdsvis 2,0 % og 6,5 % hos patienter med intermediær risiko19 .

Endelig viste registerdata vedrørende Lotus-ventilen (Boston Scientific) fra en lille kohorte på 112 patienter med høj risiko for AVR (gennemsnitlig STS-score 7,1 %) moderat eller mere alvorlig PVL i kun 1 % af tilfældene efter 30 dage med død eller invaliderende slagtilfælde i 5,9 %.20

Koronararteriesygdom og DAPT

De kliniske retningslinjer for klinisk praksis fra ACC/AHA21 og ESC22 for behandling af patienter med hjerteklapsygdom anbefaler, at betydelig (>70 % reduktion i luminal diameter) koronararteriesygdom behandles med koronar bypass-transplantation (CABG), der foretages på tidspunktet for AVR (evidensniveau C). Retningslinjerne for behandling af patienter, der gennemgår NCS, henviser til retningslinjerne for hjerteklapsygdomme med hensyn til dette spørgsmål. Disse retningslinjer indeholder ingen anbefalinger vedrørende behandling af koronararteriesygdom hos patienter, der gennemgår TAVI, ud over at anføre, at ubehandlet koronararteriesygdom er en relativ kontraindikation for TAVI, især hos patienter med alvorlig multivaskulær koronararteriesygdom. Det står imidlertid klart, at dobbelt trombocytbehandling er påkrævet efter perkutan koronarintervention (PCI), men ikke nødvendigvis påkrævet efter kombinerede CABG- og AVR-operationer eller efter TAVI uden forudgående koronarintervention. Der ordineres almindeligvis dobbelt trombocytbehandling efter TAVI13,14,18 , men der findes ingen evidensbaserede retningslinjer til støtte for brugen heraf, og generelt har operatørerne ikke de samme bekymringer om ophør af trombocytbehandling efter TAVI som efter PCI. Således er tilstedeværelsen af betydelig koronararteriesygdom en vigtig faktor, når det skal besluttes, hvilken form for aortaklapintervention der skal foretages forud for enhver NCS, som ikke sikkert kan udføres hos patienter i trombocythæmmende behandling.

Translating Evidence into Practice

Den vigtigste evidens for TAVI før offentliggørelsen af de nuværende kliniske retningslinjer for perioperativ behandling af patienter, der gennemgår NCS, kom fra det første PARTNER-forsøg. Dette viste, at TAVI er mindst lige så effektiv som AVR hos patienter med svær aortastenose, som er i høj risiko for komplikationer ved AVR. Siden da er der blevet offentliggjort yderligere data, som har konsolideret TAVI’s rolle hos højrisikopatienter og viser, at TAVI også er sikker og effektiv hos patienter med intermediær risiko. De nuværende retningslinjer anbefaler, at alvorlig aortastenose behandles forud for alle former for NCS hos symptomatiske patienter. De europæiske retningslinjer anbefaler, at alvorlig aortastenose også behandles hos asymptomatiske patienter, som skal gennemgå højrisiko-NCS. TAVI anbefales kun som en mulighed forud for højrisiko-NCS hos symptomatiske patienter, som er i høj risiko ved AVR. TAVI nævnes ikke som en behandlingsmulighed for asymptomatiske patienter. I forbindelse med patienter, der har brug for behandling af aortastenose forud for NCS, har TAVI imidlertid flere fordele i forhold til AVR: dødeligheden ved proceduren er lavere hos høj- og intermediærrisikopatienter, den er mindre invasiv, og genopretningstiden er kortere, hvilket gør det lettere at foretage en tidlig NCS efter proceduren. Desuden kræver de seneste iterationer af TAVI-proteser mindre skede-størrelser, hvilket lover yderligere reduktioner i opholdslængden, med mulighed for udskrivelse næste dag i nogle tilfælde, og lavere PVL-frekvenser dæmper nogle af bekymringerne vedrørende langtidsresultater efter TAVI.