Rare Disease Database

Symptomerne og symptomdebut hos patienter med dyskeratosis congenita varierer meget afhængigt af det muterede gen, arten af mutationen, hvor mange generationer mutationen er gået i arv, og muligvis andre genetiske og miljømæssige faktorer. Men selv blandt medlemmer af den samme familie kan symptomerne og udbruddet variere i nogen grad. I nogle familier synes sygdommen at blive mere alvorlig og manifestere sig tidligere i livet i de efterfølgende generationer. Et af kendetegnene er, at med undtagelse af de meget alvorlige former (Hoyeraal-Hreidarsson og til en vis grad Revesz-syndromet) er de kliniske symptomer ikke til stede ved fødslen, men udvikler sig i løbet af barndommen, ungdomsårene og i nogle tilfælde først sent i livet. Generelt gælder det, at jo tidligere sygdommen viser sig, jo mere sandsynligt er det, at sygdommen er alvorlig og hurtigt progredierende. På samme måde gælder det, at jo senere i livet de kliniske symptomer viser sig, jo mildere er sygdomsformen og jo langsommere er sygdomsforløbet. Undtagelsen herfra er risikoen for kræft og leukæmi, som stiger med alderen og er mere almindelig hos patienter med moderate til milde sygdomsformer. Patienter med den klassiske form af dyskeratosis congenita er de patienter, der viser sig med de oprindeligt beskrevne abnormiteter i hud, negle og mund. Hos disse patienter viser hud- og negleabnormaliteterne sig normalt før 10-årsalderen og knoglemarvssvigt inden 20-årsalderen. Hos ca. 80-90 % af patienterne med klassisk dyskeratosis congenita opstår knoglemarvssvigt inden 30-årsalderen. I nogle tilfælde forekommer knoglemarvssvigt før symptomer på hud, negle eller slimhinder. Patienter med den milde form af dyskeratosis congenita kan ikke have nogen synlige symptomer (asymptomatiske) op i 30’erne eller 40’erne og viser ofte kun et af de kliniske træk, der er forbundet med dyskeratosis congenita, såsom knoglemarvssvigt, lungefibrose, leverfibrose eller osteoporose. Hud- og negleforandringer, kan være så milde, at de overses eller ikke bemærkes.

Den X-bundne form og nogle af de sporadiske former præsenterer sig ofte som klassisk dyskeratosis congenita, hvorimod personer med den autosomalt dominerende form af dyskeratosis congenita ofte har tendens til at have færre abnormiteter og senere symptomdebut. Anormaliteterne i huden og slimhinderne er normalt mildere i den autosomalt dominerende form. Den autosomalt recessive form kan variere dramatisk, idet nogle personer oplever knoglemarvssvigt tidligt i barndommen, mens andre ikke har nogen blodanomalier op i 40’erne. Selv om disse fund er typiske for mange tilfælde, kan individuelle tilfælde vise sig anderledes.

Hud-, negle- og mundforandringer

Hudanormaliteterne i forbindelse med dyskeratosis congenita omfatter unormal mørk misfarvning af huden med et fordelingsmønster, der ligner et net (retikuleret hyperpigmentering). Påvirkede områder kan fremstå som grålige, flade pletter (makulatur) på en degenereret (atrofisk) eller lysfarvet hudplet. Ansigtet, halsen og skuldrene er oftest påvirket.

Negleafvigelser påvirker normalt fingerneglene før tåneglene og er karakteriseret ved sprækker, underudvikling (hypoplasi) og til sidst degeneration og forvrængning af de berørte negle. Nogle personer kan i sidste ende miste de berørte negle.

Udviklingen af hvide, fortykkede pletter på slimhinderne i munden (oral leukoplakia) udvikler sig normalt langsomt og optræder et sted i løbet af det andet, tredje eller fjerde årti. Selv om munden er overvejende påvirket, kan slimhinderne i anus og urinrøret i sjældne tilfælde blive involveret.

Knoglesvigt

De fleste personer med dyskeratosis congenita udvikler til sidst knoglemarvssvigt markeret ved mangel på alle tre hovedtyper af blodceller (dvs. røde blodlegemer, hvide blodlegemer og trombocytter) en tilstand kaldet pancytopeni. Knoglemarven producerer specialiserede celler (hæmatopoietiske stamceller), der vokser og i sidste ende udvikler sig til røde blodlegemer (erytrocytter), hvide blodlegemer (leukocytter) og blodplader (trombocytter). Cellerne frigives i blodbanen for at bevæge sig rundt i hele kroppen og udføre deres specifikke funktioner. De røde blodlegemer leverer ilt til kroppen, de hvide blodlegemer hjælper med at bekæmpe infektioner, og blodpladerne gør det muligt for kroppen at danne blodpropper for at stoppe blødninger. Graden af knoglemarvssvigt kan variere meget fra meget let med kun én type blodcelle påvirket til meget alvorlig med lavt antal i alle blodcellelinjer. En undersøgelse af knoglemarven viser et reduceret antal blodcelleproducerende forstadieceller (hyopcelulær eller tom knoglemarv). Nogle gange er det ikke kun blodtallene, der er unormale, men også blodcellerne selv kan udvise abnormiteter, f.eks. kromosomale (karyotypiske) forskelle. Disse fund beskrives normalt som myelodysplasi eller myelodysplastisk syndrom (MDS). Patienter med MDS har en højere risiko for at udvikle leukæmi, især hvis de er forbundet med visse karyotypiske abnormiteter som f.eks. kun ét kromosom 7 (monosomi 7) over en længere periode. I sjældne tilfælde kan MDS eller leukæmi være den første manifestation af sygdommen.

Pancytopeni (lavt blodcelletal af alle blodcellelinjer) kan resultere i en række forskellige symptomer. Blå mærker, små røde pletter på huden (petechier), bleghed af huden (bleghed) og hyppige infektioner kan være de første tegn på knoglemarvssvigt. De specifikke symptomer og forløbet af sygdommen varierer fra tilfælde til tilfælde. Nogle personer kan have milde symptomer, der forbliver stabile i mange år, mens andre kan have alvorlige symptomer, der kan udvikle sig til livstruende komplikationer. Knoglemarvssvigt kan udvikle sig i barndommen eller ikke blive alvorligt før langt op i voksenalderen.

Individer med anæmi kan opleve træthed, øget søvnbehov, svaghed, svimmelhed, svimmelhed, irritabilitet, hovedpine, bleg hudfarve, åndedrætsbesvær (dyspnø) og hjertesymptomer. Personer med lavt antal hvide blodlegemer (leukopeni) har en øget risiko for at pådrage sig bakterie- og svampeinfektioner. Personer med lavt antal blodplader (trombocytopeni) er mere modtagelige for overdrevne blå mærker efter minimale skader og for spontan blødning fra slimhinderne, især fra tandkød og næse.

Somme patienter med den samme genetiske abnormitet, der er ansvarlig for dyskeratosis congenita, kan kun præsentere knoglemarvssvigt. Sværhedsgraden af knoglemarvssvigt hos disse patienter kan variere meget, fra kun at påvirke en eller to blodværdier i perifert blod til det fulde billede med lavt blodtal i alle blodcellelinjer, en tilstand, der betegnes aplastisk anæmi. Hudtræk eller andre symptomer, der er forbundet med dyskeratosis congenita, er måske ikke til stede eller er så milde, at de ikke bliver værdsat. Disse patienter bliver ofte i første omgang fejldiagnosticeret som havende idiopatisk aplastisk anæmi (se også nedenfor). Det er kontroversielt, om patienter med den genetiske abnormitet for dyskeratosis congenita, men som kun viser knoglemarvssvigt, skal klassificeres som havende dyskeratosis congenita; alternative klassifikationer er atypisk dyskeratosis congenita eller aplastisk anæmi med korte telomerer. Det er vigtigt, at behandlingsplanen, respons på behandlingen, sygdomsovervågning og prognose hos disse personer adskiller sig fra patienter med idiopatisk aplastisk anæmi. Desuden kan medlemmer af den berørte persons familie på grund af sygdommens arvelige karakter også være i risiko.

Leukæmi og kræft

Individer med dyskeratosis congenita har også en disposition til at udvikle leukæmi og kræft (malignitet), især pladecellekarcinom i hoved og hals, og især på stedet for leukoplakier. Hvis der opstår kræft, udvikles den normalt ikke før i en alder af ca. 30 år. Leukæmi og kræft er således mere almindeligt forekommende hos personer, der har en moderat eller mildere form af dyskeratosis congenita. Personer, der har gennemgået en stamcelle- eller knoglemarvstransplantation til behandling af deres knoglemarvssvigt, er også i risiko for at udvikle kræft senere i livet. I sjældne tilfælde kan leukæmi eller kræft være den første manifestation af sygdommen.

Lungesygdom

Udviklingen af lungesygdom (lungefibrose) findes ofte hos patienter med dyskeratosis congenita. Den udvikler sig normalt senere end hudanormaliteterne og knoglemarvssvigt, men hos nogle patienter med mild sygdom kan lungefibrose være den første eller eneste tydelige manifestation. Hos disse patienter manifesterer sygdommen sig normalt i en alder af 50 til 60 år. Årsagen til lungefibrose hos patienter med dyskeratosis congenita er ikke fuldt ud klarlagt. Åndedrætsbesvær og en nedsat lungefunktion kan være tegn på lungesygdom. Rygning synes at fremskynde progressionen af lungesygdommen.

Andre symptomer

En række yderligere symptomer er blevet rapporteret hos personer med dyskeratosis congenita. Disse symptomer forekommer med langt mindre hyppighed end de ovennævnte symptomer. Disse mindre almindelige symptomer omfatter overdrevent vandige øjne på grund af obstruktion af tårekanalerne (epiphora), overdreven svedtendens (hyperhidrose) i håndfladerne og fodsålerne, huller og tandtab, forsnævring af spiserøret (esophageal striktur), urinvejsanomalier, især hypospadisme, tidlig gråning og for tidligt hårtab, lungesygdomme og kort statur, leversygdomme, underudviklede testikler (hypogonadisme), manglende nedgang af testiklerne i pungen og skeletanomalier.

En del ramte børn kan opleve forsinkelser i opnåelse af udviklingsmæssige milepæle og indlæringsvanskeligheder. Der er rapporteret om yderligere symptomer, som forekommer i mindre end 10 procent af tilfældene, herunder døvhed eller abnormiteter i øjenets nethinde.

Hoyeraal-Hreidarsson syndrom

Hoyeraal-Hreidarsson syndrom blev engang betragtet som en separat lidelse, men er nu identificeret som en alvorlig variant af dyskeratosis congenita. Symptomerne opstår normalt i løbet af det første leveår og omfatter alvorlig væksthæmning, der opstår før fødslen (intrauterin væksthæmning), knoglemarvssvigt, immundefekter, underudvikling af lillehjernen (cerebellar hypoplasi), klodsethed forårsaget af manglende evne til at koordinere frivillige bevægelser (ataksi) og mikrocefali, en tilstand, der indikerer, at hovedomfanget er mindre end forventet for et spædbarns alder og køn. Abnormiteter i tarmen, der varierer fra malabsorption til alvorlig betændelse med sår, kan forekomme hos disse børn. Knoglemarvssvigt og immunforsvarssvigt kan medføre livstruende komplikationer. På grund af kompleksiteten og fordi flere organer er alvorligt skadet, er prognosen for børn med Hoyeraal-Hreidarsson-syndrom normalt dårlig. Disse børn dør ofte, før de udvikler de karakteristiske negle- og hudafvigelser.

Revesz syndrom

Revesz syndrom er en anden alvorlig form for dyskeratosis congenita, der kan vise sig på samme måde som Hoyeraal-Hreidarsson syndromet, men derudover er det forbundet med afvigelser i øjet (bilateral eksudativ retinopati, Coats retinopati).