Høj hæmatokrit som en risikofaktor for venetrombose. Årsag eller uskyldig tilskuer? | Grain of sound

I lægmandspressen anføres det ofte, at langdistanceflyvninger forårsager venetrombose på grund af dehydrering i flyet, hvilket fører til hyperviskositet i blodet, som igen begunstiger trombose. Det almindelige råd, der gives for at forebygge trombose efter flyrejser, er derfor “at drikke rigeligt med væske” (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). Dette koncept med tykt, langsomt flydende blod er tilsyneladende intuitivt tiltalende som en årsag til trombose. Det ville også passe til den klassiske triade af Virchow, som postulerede, at trombose skyldes forekomsten af stase, forstyrrelser i blodets sammensætning eller læsioner i karvæggen.1 Høj viskositet kunne betragtes som både en forstyrrelse i blodets sammensætning og en årsag til stase. Ikke desto mindre er tyktflydende blod, som fremgår af høje hæmatokritværdier, blevet dårligt undersøgt som en risikofaktor for venøs trombose i den almindelige befolkning. Braekkan og kollegers undersøgelse i dette nummer af tidsskriftet er derfor et velkomment bidrag til den videnskabelige litteratur.2 Deres resultater fra Tromsø-undersøgelsen (en stor sundhedsundersøgelse i Tromsø, Norge) viser en hazard ratio på 1,25 pr. 5% stigning i hæmatokrit.2 I en kategoribaseret analyse blev det konstateret, at en hæmatokrit i den øverste 20. percentil var forbundet med en 1,5 gange øget risiko for venetrombose. Det vigtige spørgsmål, der ikke besvares af denne undersøgelse, er imidlertid, om sammenhængen er kausal, eller om den kan forklares ved tilstedeværelsen af andre sygdomme, der både forårsager en høj hæmatokrit og venøs trombose.

Venøs trombose skyldes, som navnet antyder, intravaskulær koagulation i venerne, hvilket fører til ofte store tromber og venøs obstruktion. Trombi kan løsne sig fra det primære sted og bevæge sig til lungerne, hvilket resulterer i lungeemboli. Omkring 10 % af lungeembolierne er umiddelbart dødelige, og yderligere 5 % forårsager døden senere på trods af diagnose og behandling. Mindst 10 % af patienterne med symptomatisk venetrombose udvikler et alvorligt posttrombotisk syndrom inden for 5 år.3 Den årlige incidens af venetrombose er ca. 2 tilfælde pr. 1000 personer4,5 og har en stejl aldersafhængighed.6 To tredjedele af tilfældene af venøs trombose er dybe venetrombose i benet, og en tredjedel består af lungeemboli med eller uden symptomatisk dyb venetrombose.7,8

Venøs trombose har flere årsager, der er forbundet med både genetiske og miljømæssige risikofaktorer. De mest almindelige genetiske risikofaktorer for venøs trombose er faktor V Leiden-mutationen9 og prothrombin G20210A-mutationen10 , som begge forekommer hos flere procent af den kaukasiske befolkning. Velkendte miljømæssige risikofaktorer er alder, brug af orale præventionsmidler, graviditet, nylige operationer, større traumer, immobilisering og maligne sygdomme.11

Hæmatokrit, udtrykt som % (andel af røde blodlegemer af det samlede blodvolumen), kan beregnes ud fra koncentrationen af røde blodlegemer og det gennemsnitlige korpuskulære volumen. Et forhøjet hæmatokritniveau skyldes enten en stigning i antallet af røde blodlegemer (erytrocytose) eller dehydrering. Erytrocytose kan skyldes sygdomme, der påvirker knoglemarven (primær erytrocytose, f.eks. polycytæmi vera), eller sygdomme eller et miljø, der påvirker iltmætningen (sekundær erytrocytose). I sidstnævnte situation producerer knoglemarven flere røde blodlegemer for at udligne faldet i iltmætningen. Hos raske personer fører hypobarisk hypoxi, som forekommer i stor højde, til en øget hæmatokrit. Hos personer, der lever under disse forhold, kompenserer knoglemarven for faldet i iltmætning ved at øge produktionen af røde blodlegemer (gennem erythropoietin).12 Sportsmænd og -kvinder udnytter dette fænomen ved at træne i store højder for at drage fordel af et større potentiale til at transportere ilt i blodet, når de vender tilbage til normoxiske, normobare forhold.

På havniveau er erythrocytose, som ikke skyldes et iboende problem i knoglemarven (sekundær erythrocytose), i de fleste tilfælde erhvervet (medfødte årsager er sjældne og vil ikke blive behandlet her). Erhvervet erythrocytose kan være forårsaget af eksogen erythropoietinbrug eller af patologisk erythropoietinproduktion fra visse tumorer (f.eks. parathyreoideacarcinom/adenomer, hepatocellulært carcinom, nyrecellecancer, fæokromocytom), men er generelt et resultat af forhold, der fører til hypoxi. Indlysende eksempler er rygning og lungesygdomme, men medfødte hjertesygdomme med højre-venstre kardiopulmonale shunts fører også til øget erythropoietinproduktion.13

En øget risiko for venøs og arteriel trombose i forbindelse med primær erythrocytose er velbeskrevet. Mekanismerne er imidlertid komplekse og diskuteres14 , og en direkte sammenhæng mellem hæmatokritniveauet og risikoen for venøs trombose er ikke klart til stede under disse forhold. I en gammel undersøgelse fra 1978 blev der fundet en slående sammenhæng mellem hæmatokritniveauet og trombose hos patienter med polycytæmi vera15 , men denne sammenhæng blev ikke bekræftet i en nyere undersøgelse, hvor der ikke kunne påvises en sådan sammenhæng16

Med hensyn til sammenhængen mellem venøs trombose og hæmatokrit i den almindelige befolkning er dataene sparsomme og ufyldestgørende. Vaya et al. gennemførte en case-kontrolundersøgelse hos 109 patienter med en første dyb venetrombose uden trombofili og 121 sunde kontroller. De rapporterede, at procentdelen af tilfælde med en hæmatokrit på over 45 % var højere hos tilfældene end hos kontrollerne, dvs. 43 % mod 27 %. Sammenhængen blev svækket, når flere andre faktorer blev inkluderet i en multivariat model17 . I en anden befolkningsbaseret undersøgelse (LITE-undersøgelsen, en kohorteundersøgelse hos personer over 45 år) blev der ikke påvist nogen sammenhæng mellem høje hæmatokritniveauer og risiko for venøs trombose, men forfatterne anvendte et relativt lavt grænseværdieniveau for hæmatokrit (43,5 %).18

Styrkerne ved den nye undersøgelse af Braekkan og kolleger er, at den er stor, prospektiv og udført i en generel befolkning med en høj svarprocent, en lang opfølgning og velvaliderede venøse trombotiske hændelser.2 Vi kan derfor antage, at den fundne sammenhæng mellem høj hæmatokrit og risiko for venøs trombose er reel, men igen er det vigtige spørgsmål at afgøre, om sammenhængen er kausal eller forklares af andre sygdomme.

Der er udført forskellige undersøgelser af en kausal sammenhæng hos patienter med polycytemia vera, men da flere komplekse mekanismer spiller en rolle i denne sygdom, bør disse undersøgelser ikke bruges som model til at ekstrapolere forholdet mellem høj hæmatokrit og venøs trombose i den generelle befolkning. Ellers er der kun få eksperimentelle undersøgelser, der har undersøgt en direkte virkning af mængden af røde blodlegemer på trombotiske mekanismer. Hypotesen om, at trombocytaktivering spiller en rolle, er blevet testet i to in vitro-undersøgelser af den samme forskergruppe; begge undersøgelser tyder på, at røde blodlegemer forstærker trombocyt-reaktiviteten.19,20 En direkte sammenhæng mellem hæmatokritniveauer og trombingenerering er kun blevet beskrevet in vitro, i en lille eksperimentel undersøgelse af blodprøver fra fem deltagere. Hæmatokrit blev kunstigt forhøjet i disse prøver ved centrifugering. Det er tvivlsomt, om sådanne kunstigt forhøjede hæmatokritniveauer afspejler den komplicerede mekanisme for forhøjede hæmatokritniveauer in vivo.21

Andre argumenter for en direkte årsagssammenhæng er mere omstændige eller hypotetiske: lav hæmatokrit er forbundet med en risiko for blødning, som korrigeres ved transfusion;22 øget viskositet i blodet kan føre til øget eksponering af trombocytter og koagulationsfaktorer for endothel og dermed øget interaktion og aktivering.

En alternativ forklaring på sammenhængen mellem forhøjede hæmatokritniveauer og risikoen for venøs trombose ville være tilstedeværelsen af forhold eller faktorer, der parallelt, men uafhængigt af hinanden, øger både hæmatokritniveauet og risikoen for venøs trombose, såsom rygning, lungesygdomme eller hjertesygdomme. I betragtning af at 37 % af tilfældene med venøs trombose i undersøgelsen af Braekkan og kolleger var rygere på tidspunktet for trombose, og at der var en eller anden medicinsk tilstand til stede hos 22 %, kan disse faktorer forventes at have påvirket resultaterne. For at bestemme effekten af hæmatokritniveauet uafhængigt af disse faktorer skal dataene justeres for sådanne forstyrrende faktorer. Forfatterne behandlede dette spørgsmål på passende vis i deres diskussion, men de kunne ikke løse problemet, da der manglede data om medicinske tilstande i referencegruppen. Med hensyn til rygning var forfatterne sandsynligvis ikke i stand til fuldt ud at fjerne den forstyrrende virkning, da rygning blev klassificeret ret groft. Så desværre udelukker denne undersøgelse desværre ikke muligheden for, at den sammenhæng, der blev fundet mellem høje hæmatokritniveauer og venøs trombose, kan forklares ved tilstedeværelsen af andre tilstande. Dette spørgsmål bør derfor være i fokus i fremtidige undersøgelser.

Hvis sammenhængen viser sig at holde stik i yderligere forskning, opstår der flere spørgsmål og udfordringer. Hvorfor er sammenhængen mere udtalt hos mænd end hos kvinder¿ Hvad er de kliniske konsekvenser¿ Skal vi screene alle patienter med venøs trombose for høje hæmatokritniveauer, eller skal vi være opmærksomme på en øget risiko for venøs trombose hos alle personer, hos hvem vi finder et højt hæmatokritniveau¿ Og hvis vi gør det, hvilke muligheder er der så for behandling eller forebyggelse¿ Interagerer høje hæmatokritniveauer med andre risikofaktorer for venøs trombose og, derfor øge risikoen for venøs trombose endnu mere¿ Kan det faktisk forklare en del af sammenhængen mellem arteriel og venøs trombose, som forfatterne foreslår¿

Sammenfattende har Brækkan og kolleger udført et interessant, stort studie af sammenhængen mellem høje niveauer af hæmatokrit og risikoen for venøs trombose. De påviste overbevisende en dosis-respons-relation mellem niveauet af hæmatokrit og risikoen for venøs trombose. Der er dog stadig spørgsmål om den kausale fortolkning og de kliniske konsekvenser af deres resultater.