Elotuzumab: Det første monoklonale antistof til behandling af multipel myelom | Grain of sound

KLINISKE STUDIER

Fase I-undersøgelser

I en tidlig fase I-dosiseskaleringsundersøgelse hos patienter med fremskreden MM blev elotuzumab evalueret på seks dosisniveauer, fra 0,5 mg/kg til 20 mg/kg. I den oprindelige protokol var administration af præmedicinering for at forhindre infusionsrelaterede reaktioner valgfri. Efter observation af infusionsrelaterede hændelser blev undersøgelsen ændret, så der blev stillet krav om præmedicinering før lægemiddeladministration. Resultaterne viste ingen objektive responser og demonstrerede skuffende aktivitet, når elotuzumab blev givet som enkeltmiddel (Zonder et al., 2012).

Mere lovende resultater blev set i et fase I-studie i recidiverende og refraktær MM, hvor elotuzumab på 5, 10 eller 20 mg/kg intravenøst (IV) blev anvendt i kombination med dexamethason og lenalidomid (Revlimid). Kombinationsregimet resulterede i en objektiv responsrate på 82 % af de behandlede patienter (Lonial et al., 2012).

Fase II-undersøgelser

Et fase II-studie, der evaluerede sikkerheden og virkningen af elotuzumab hos patienter med bekræftet recidiverende MM, sammenlignede et doseringsregime på 10 mg/kg med et doseringsregime på 20 mg/kg, begge i kombination med lenalidomid og dexamethason. Præmedicinering til forebyggelse af infusionsrelaterede reaktioner var påkrævet i dette studie baseret på fase I-observationer.

Den objektive responsrate i 10-mg/kg-gruppen var 92 %, mens 20-mg/kg-gruppen havde en responsrate på 76 %. De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger, der blev set, var diarré, forstoppelse, muskelspasmer, rygsmerter, kvalme, træthed og øvre luftvejsinfektioner, hvor de mest almindelige grad 3/4-begivenheder var lymfopeni og neutropeni (Richardson et al, 2015).

Fase III-forsøg

To kliniske fase III-forsøg, ELOQUENT-1 og ELOQUENT-2, evaluerer effekten og sikkerheden af elotuzumab i kombination med lenalidomid og dexamethason sammenlignet med lenalidomid og dexamethason alene. ELOQUENT-2 er afsluttet, og undersøgelsesresultaterne er blevet offentliggjort, mens ELOQUENT-1 endnu ikke er afsluttet. I slutningen af 2015 blev elotuzumab godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse (FDA) til brug i kombination med lenalidomid og dexamethason til behandling af patienter med MM, som har modtaget en til tre tidligere behandlinger, baseret på resultaterne af ELOQUENT-2-studiet.

ELOQUENT-1: Dette er et åbent forsøg med lenalidomid og dexamethason med eller uden elotuzumab hos patienter med tidligere ubehandlet MM. Deltagerne er nydiagnosticerede og må ikke have modtaget nogen tidligere systemisk antimyelombehandling, have målbar sygdom og må ikke være kandidater til højdosisbehandling plus stamcelletransplantation. Det primære resultatmål er progressionsfri overlevelse (PFS), defineret som tiden fra randomisering til datoen for første tumorprogression eller død. Denne undersøgelse er i gang, men rekrutterer ikke længere deltagere. Den forventede endelige dato for indsamling af data for det primære resultat er april 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2: Resultaterne af dette forsøg er for nylig blevet offentliggjort (Lonial et al., 2015). Dette var et åbent, randomiseret, multicenterforsøg med 646 MM-patienter, der havde modtaget en til tre tidligere behandlinger og havde dokumenteret sygdomsprogression. Primære endepunkter omfattede PFS og samlet responsrate.

Patienterne blev randomiseret til at modtage enten elotuzumab på 10 mg/kg sammen med lenalidomid og dexamethason (n = 321) eller lenalidomid og dexamethason alene (n = 325). Randomiseringen blev stratificeret efter makroglobulinniveauet ved baseline, antal tidligere behandlinger og tidligere immunmodulerende lægemidler (Lonial et al., 2015). Baselinekarakteristika var afbalanceret mellem de to grupper. Højst 10 % af deltagerne, der havde modtaget tidligere lenalidomid, kunne tilmelde sig undersøgelsen.

Efter 1 år var PFS-raten i elotuzumab-gruppen 68 % sammenlignet med 57 % i kontrolgruppen. Efter 2 år var PFS-raterne henholdsvis 41 % og 27 %. Median PFS i elotuzumab-gruppen var 19,4 måneder (95 % konfidensinterval , 16,6-22,2 måneder) vs. 14,9 måneder (95 % CI, 12,1-17,2 måneder) i kontrolgruppen, med en hazard ratio på 0,70 (95 % CI, 0,57-0,85, p < .001). Fordelen ved at tilføje elotuzumab blev observeret på tværs af de fleste undergrupper, herunder patienter med resistens over for tidligere behandling; patienter, der havde været behandlet med tidligere immunmodulerende lægemidler, herunder bortezomib (Velcade); eller patienter med cytogenetiske profiler med høj risiko, især del(17p). Den samlede responsrate var 79 % i elotuzumab-gruppen mod 66 % i kontrolgruppen (p < .001; Lonial et al., 2015).

Disse resultater viser, at tilføjelsen af elotuzumab til lenalidomid og dexamethason gav en statistisk signifikant forbedring i både sygdomsfri overlevelse og behandlingsresultater. Undersøgelsens investigatorer rapporterede, at denne kombination af behandling resulterede i en relativ reduktion på 30 % i risikoen for sygdomsprogression eller død (Lonial et al., 2015). På baggrund af de rapporterede resultater af denne undersøgelse modtog elotuzumab FDA-godkendelse i november 2015. Den endelige analyse af ELOQUENT-2-studiet vil blive afsluttet i marts 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

Påbegyndt forskning og fremtidige studier

Et fase I/II-studie er i gang for at evaluere tilføjelsen af elotuzumab til lenalidomid, bortezomib og dexamethason hos tidligere ubehandlede MM-patienter med høj risiko. Som tidligere beskrevet er ELOQUENT-1 også et igangværende forsøg, hvis resultater endnu ikke foreligger. Der er også flere undersøgelser, som rekrutterer både recidiverede og nydiagnosticerede MM-patienter til forskellige kombinationer af elotuzumab, lenalidomid, dexamethason og bortezomib (Markham, 2016). Fremtidig forskning omfatter evaluering af elotuzumumum i kombination med andre midler i både recidiverende og refraktær sygdom samt nydiagnosticeret MM.