Pathways in the Diagnosis and Management of Diabetic Polyneuropathy

Litteratursøgninger blev gennemført fra begyndelsen af 2010 til juni 2014 for at identificere offentliggjort evidens om DSPN og behandlingen heraf. Der blev søgt i PubMed ved hjælp af udtrykkene “(diabetic OR diabetes) AND (neuropathy OR pain)”, mens der blev søgt på kongresser i European Association for the Study of Diabetes, American Diabetes Association og International Diabetes Federation ved hjælp af “neuropathy”, “pain”, “PDN” og “DSPN”. Alle abstract-titler blev vurderet for artikler af relevans.

Typer af neuropati

Der findes typiske og atypiske former for DSPN . Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy definerede typisk DSPN som en “kronisk, symmetrisk, længdeafhængig sensomotorisk polyneuropati” . Atypisk DSPN har et monofasisk eller fluktuerende forløb og kan have asymmetriske eller proximale symptomer samt motorisk involvering. Akut smertefuld DSPN er blevet karakteriseret som en yderligere undertype, der overvejende viser sig med smerter, især skarpe, stikkende og elektriske chokfornemmelser i de distale ekstremiteter, som kan omfatte natlige eksacerbationer . En sådan smertefuld småfiberneuropati med minimale objektive neurologiske tegn kan forekomme i forbindelse med prædiabetes . Andre atypiske former for neuropati, der forekommer ved diabetes, omfatter fokale og multifokale neuropatier, såsom mononeuropatier, kraniale neuropatier, plexopatier, radikulopatier, mononeuritis multiplex, amyotrofi, overvejende småfiberneuropatier og autonom neuropati. Kronisk inflammatorisk demyeliniserende neuropati er også mere almindelig hos diabetiske end hos ikke-diabetiske patienter.

Symptomer og kliniske træk

De mest almindelige symptomer på DSPN er længdeafhængige, og rammer normalt fødderne først og udvikler sig proximalt. Symptomerne er overvejende sensoriske og kan klassificeres som “positive” (prikkende, brændende og andre unormale fornemmelser) eller “negative” (føleforstyrrelser, svaghed, følelsesløshed og ustabil gang). Smertefuld DSPN beskrives ofte som brændende eller elektrisk og har tendens til at forekomme hyppigere om natten. Motoriske symptomer er mindre almindelige, men kan opstå senere i sygdomsforløbet. Distale dybe senereflekser er typisk reducerede eller fraværende.

De alvorligste komplikationer ved DSPN omfatter fodsår, Charcot-fodanomalier, skader og i sidste ende amputation af underekstremiteter, især når samtidig perifer vaskulær sygdom forårsager ischæmi i foden. Nedbrydning af den sensoriske funktion, der fører til ubalance og ustabilitet i gangen med tab af proprioception, resulterer i øget sandsynlighed for et fald . Nedsat følesans i de distale ekstremiteter gør småskader og sår almindelige, og mere end 2 % af patienterne med diabetes får nye fodsår hvert år . Livstidsrisikoen for, at en patient med diabetes får en fodlæsion, herunder et sår eller koldbrand, anslås at være ca. 15-25 % . DSPN’s kroniske karakter kan føre til angst, depression, katastrofeadfærd, manglende evne til at acceptere kroniske smerter og søvnforstyrrelser .

Risikofaktorer for DSPN

Den vigtigste risikofaktor for udvikling af DSPN ved type 1-diabetes er dårlig glykæmisk kontrol. I Diabetes Control and Complications Trial reducerede intensiv behandling udviklingen af klinisk neuropati med 64 % sammenlignet med standard glukosekontrol over 5 år . I opfølgningsundersøgelsen af Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications fortsatte fordelene ved intensiv insulinbehandling i 14 år på trods af en lignende glykæmisk kontrol mellem grupperne efter undersøgelsens afslutning . EURODIAB IDDM Complications Study fandt yderligere korrelationer mellem neuropati og varighed af type 1-diabetes, kvalitet af metabolisk kontrol, alder, højde, cigaretrygning, højdensitetslipoproteinkolesterol, proliferativ diabetisk retinopati og kardiovaskulær sygdom .

Risikofaktorer for DSPN ved type 2-diabetes svarer til risikoen for vaskulær sygdom, såsom rygning, fedme, hyperlipidæmi, alder og taljeomkreds . Mange af disse risikofaktorer kan ændres, hvilket fremhæver betydningen af patientens egenmotivation og den potentielle indflydelse af lægerådgivning i forbindelse med bestemmelse af sygdomsforløbet. Blandt prædiabetiske patienter er øget fasteglukose og nedsat glukosetolerance forbundet med en høj risiko for klinisk DSPN, der kan sammenlignes med risikoen for diabetespatienter , hvilket understreger behovet for tidlig terapeutisk intervention. Hos patienter med neuropati i forbindelse med nedsat glukosetolerance er det muligt at foretage en delvis kutan reinnervation ved at forbedre kost og motion efter rådgivning . I United Kingdom Prospective Diabetes Study blev der fundet en reduceret risiko for neuropati ved intensiv behandling sammenlignet med standard glykæmisk kontrol . Denne reducerede risiko skal afvejes mod den potentielle risiko ved for aggressiv glykæmisk kontrol, som kan være forbundet med akut smertefuld DSPN og øget kardiovaskulær risiko og pludselig død i forbindelse med autonom dysfunktion .

Patofysiologi

Patofysiologien ved DSPN er ikke fuldt ud forstået og er sandsynligvis multifaktoriel. Nervebiopsi fra patienter med smertefuld neuropati viser, at der er degeneration af myeliniserede og umyeliniserede fibre . Metaboliske forstyrrelser er blevet impliceret, såsom oxidativ og nitrosativ stress, ophobning af glycation end products, nedsat calcium homeostase og mitokondriel dysfunktion , og øget aktivitet gennem polyol pathway . Forringet insulinsignalering kan direkte skade dorsalrodsganglier og spille en rolle i patogenesen . De mekanismer, der er involveret i metabolisk syndrom, kan bidrage til en selvforstærkende cyklus af oxidativ og nitrosativ stress, inflammatoriske signaler og forstyrrelse af normal cellulær funktion . Perifere læsioner kan også have centrale virkninger, især gennem central sensibilisering af nociceptive neuroner .

Diagnose

Diagnosen af DSPN er primært klinisk og omfatter en grundig anamnese og fysisk undersøgelse med fokus på kardiovaskulære og neurologiske tests samt en detaljeret vurdering af fødderne . Tidlig diagnose af DSPN er afgørende for at forebygge irreversible skader; 50 % af patienterne kan dog være asymptomatiske. Et 1-g Semmes-Weinstein-monofilament er nyttigt til påvisning af ændringer i følsomheden , og et 10-g-monofilament er nyttigt til forudsigelse af ulcusrisiko. Et lille fald i varigheden af en vibrerende stimulusfornemmelse, der vurderes med en 128 Hz-stemmegaffel, er en tidlig indikator for neuropati. Der findes en mere kvantitativ vibrationsvurdering ved hjælp af en Rydel-Seifer-stemmegaffel. Hallux, i modsætning til det femte metatarsalhoved, er en mere følsom indikator for neuropati hos patienter med diabetes . En omhyggelig undersøgelse af foden bør omfatte en kontrol af perifere pulser for at vurdere, om der er perifer vaskulær sygdom, og en visuel kontrol af ulcera. Da smertefuld diabetisk perifer neuropati (pDPN) normalt er symmetrisk, bør patienter med asymmetriske symptomer eller tegn vurderes omhyggeligt for andre ætiologier til deres symptomatologi .

Nerveledningsundersøgelser (NCS) indgår ofte i evalueringen af DSPN, især i atypiske tilfælde med overlejret nerveindklemning eller inflammatorisk demyeliniserende neuropati og hos patienter med minimale eller ingen objektive neurologiske tegn . Mens NCS er nyttige ved diagnosticering af patienter med storfiberneuropati, har de begrænset anvendelighed ved diagnosticering af småfiberneuropati. Småfiberfunktionen kan vurderes ved hjælp af hudbiopsi og kvantificering af intra-epidermal nervefiberdensitet, især når resultaterne af NCS er normale. Hudbiopsi er en minimalt invasiv procedure . Nedsat intra-epidermal nervefiberdensitet er tegn på småfiberneuropati. Yderligere billeddannelse, såsom computertomografi eller magnetisk resonansbilleddannelse, er normalt ikke nødvendig, medmindre der er klinisk mistanke om nerveindklemning eller diskuspatologi.

Da DSPN er en udelukkelsesdiagnose, bør andre ætiologier af polyneuropati også vurderes: alkoholforbrug; vitamin B12-niveauer; vaskulitis; serumproteinelektroforese og immunofixering; infektioner (f.eks. borrelia, HIV); og kræft og relaterede paraneoplastiske syndromer . F.eks. har patienter med B12-vitaminmangel nedsat sensorisk og motorisk perifer nervefunktion . Især kan patienter have funktionelle konsekvenser af B12-vitaminmangel, selv med niveauer i det “lavt normale” område, og de bør få tilskud med methylkobalamin . Metformin kan bidrage til vitaminmangel .

Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy definerede specifikke diagnostiske retningslinjer, der vurderer sværhedsgraden af DSPN på grundlag af NCS og forskellige tegn og symptomer . Derudover anvendes spørgeskemaer ofte til at identificere og kvantificere neuropati, herunder Michigan Neuropathy Screening Instrument , McGill Pain Questionnaire , Neuropathic Pain Questionnaire , Brief Pain Inventory , Neuropathic Pain Symptom Inventory , Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy Questionnaire , og Neuropathy and Foot Ulcer-specifikke Quality of Life Instrument . Standardiserede screeningsredskaber giver en god klinisk registrering til opfølgning efter behandlingen, er enkle at bruge og kan let administreres af en lægeassistent, en sygeplejerske eller udfyldes af patienten selv inden kontorbesøget .

Behandling

Fokus for DSPN-behandling er sygdomsmodifikation og symptomlindring; ingen behandling forhindrer eller vender sygdomsprogressionen fuldstændigt. Pancreastransplantationer , kost og motion og topiramat har alle vist sig at inducere regenerering af små fibre. Rationel glykæmisk kontrol er den primære metode til at håndtere symptomer og forebygge yderligere skader, herunder fald og fodsår. De fleste kliniske forsøg har undersøgt behandlinger til symptomatisk smertelindring. Selv om forskellige behandlingsmetoder anbefales af diabetikerselskaber og nationale selskaber, fokuserer denne gennemgang på farmakologiske midler til symptomatisk behandling. Duloxetin, pregabalin og tapentadol er Food and Drug Administration (FDA)-godkendte lægemidler til behandling af DSPN, selv om mange andre midler er blevet undersøgt og ofte anvendes. For at opnå et optimalt terapeutisk resultat er det vigtigt at identificere og behandle eventuelle komorbide tilstande. Nogle behandlinger kan forbedre smerte og søvn ad direkte og indirekte veje. Mange behandlinger til DSPN kræver omhyggelig dosistitrering hver 2-4 uge baseret på effektivitet og sikkerhed. Kombinationer kan også være nyttige, selv om det er vigtigt at tage hensyn til potentielle interaktioner mellem lægemidler og lægemidler, og kombinationer af førstevalgsmidler er ikke underbygget af forsøgsresultater .

Flere organisationer, faglige selskaber og ekspertpaneler har udarbejdet retningslinjer for behandling af neuropatiske smerter, herunder DSPN, såsom Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy , Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) , European Federation of Neurological Societies Task Force , National Institute for Health and Care Excellence (NICE) , American Association of Neurology (AAN) i samarbejde med American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine og American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation , arbejdsgruppen om diabetisk fod fra det fransktalende selskab for diabetologi og American Association of Clinical Endocrinologists . Flere af disse blev sammenlignet i en gennemgang af Spallone ; retningslinjerne anbefaler generelt at overveje tricykliske antidepressiva (TCA’er), serotonin/norepinephrin-genoptagelsesinhibitorer (SNRI’er) og alfa-2-delta-ligander som førstevalgsmidler. Mange retningslinjer anbefaler også duloxetin som førstevalg.

Tricykliske antidepressiva

TCA’er er almindeligt anvendte midler til DSPN, og deres smertestillende virkning formidles sandsynligvis via en anden vej end deres antidepressive virkning. Anticholinergiske og kardiale bivirkninger er den største begrænsning for deres anvendelse. Imipramin og desipramin har en lavere bivirkningsbyrde end amitriptylin. NeuPSIG-retningslinjen anbefaler TCA’er som førstevalgsmidler, selv om de opfordrer til forsigtighed ved anvendelse af dem hos patienter med iskæmisk hjertesygdom eller ventrikulære konduktionsanomalier, idet de foreslår et screeningselektrokardiogram hos patienter i alderen ≥ 40 år og begrænser doserne til < 100 mg/dag . NICE-retningslinjen fokuserer på farmakologiske anbefalinger i den ikke-specialiserede indstilling og omfatter også amitriptylin blandt deres liste over førstelinjemidler . De kliniske karakteristika for disse TCA’er er opsummeret i tabel 1.

Serotonin/Norepinepinephrin-genoptagelseshæmmere

SNRI’er, såsom duloxetin og venlafaxin, regulerer nedadgående hæmmende smertebaner ved at hæmme genoptagelsen af serotonin og noradrenalin. I flere kliniske forsøg har duloxetin vist sig at være effektivt i op til et år . De mest almindelige bivirkninger af duloxetin omfatter kvalme, mens de for venlafaxin er gastrointestinale forstyrrelser. NeuPSIG-retningslinjen anbefaler SNRI’er som førstevalgsmidler. De anbefaler forsigtighed hos patienter med hjertesygdomme og anbefaler en nedtrapningsplan ved ophør af lægemidlet for at forhindre abstinenser . NICE-retningslinjen anbefaler duloxetin som et førstevalg; venlafaxin anbefales dog ikke . AAN-retningslinjen konkluderer, at de eksisterende data er utilstrækkelige til at anbefale amitriptylin, venlafaxin eller duloxetin frem for hinanden . De kliniske karakteristika for disse SNRI’er er opsummeret i tabel 2.

Anticonvulsiva

Anticonvulsiva har en lang historie i behandlingen af neuropatiske smerter. Undersøgelserne er imidlertid sparsomme, og resultaterne er inkonsekvente. Carbamazepin, oxcarbazepin og lamotrigin blokerer natriumkanaler og reducerer den neuronale excitabilitet i det perifere og centrale nervesystem. Carbamazepin var et af de første antiepileptika, der blev undersøgt, og havde en vis succes med at reducere smerter i flere små undersøgelser . De mest almindelige bivirkninger omfatter svimmelhed, ataksi, sedation, hyponatriæmi, sløret syn og forvirring hos ældre.

Nogle undersøgelser af lamotrigin rapporterer om betydelig lindring af pDPN , mens andre ikke har kunnet påvise nogen væsentlig fordel enten som monoterapi eller som supplerende behandling . Den mest bekymrende, om end ualmindelige, bivirkning af lamotrigin er Stevens-Johnsons syndrom, mens mere almindelige bivirkninger omfatter sedation, svimmelhed og ataksi.

AAN-retningslinjerne konkluderer, at natriumvalproat bør overvejes til behandling af perifer diabetisk neuropati, mens lamotrigin, oxcarbazepin og lacosamid sandsynligvis ikke bør overvejes. De konkluderer også, at der ikke er tilstrækkelig dokumentation til at støtte eller afvise brugen af topiramat. Noget tyder dog på, at topiramat kan inducere regeneration af intra-epidermale nervefibre i huden og forbedre den neurovaskulære funktion .

Pregabalin og gabapentin er aktive ved alfa-2-delta underenheden af calciumkanaler; de mindsker calciumindstrømningen og mindsker derved den centrale sensibilisering . Da de elimineres via nyrerne og ikke via leveren, er risikoen for lægemiddelinteraktioner minimeret. Begge lægemidler kræver titreringsskemaer, og bivirkningerne omfatter somnolens, svimmelhed, vægtøgning, hovedpine, mundtørhed og perifere ødemer. Pregabalin er det eneste lægemiddel, der fik en anbefaling på niveau A i AAN’s retningslinjer; gabapentin fik en anbefaling på niveau B. Pregabalin og gabapentin anbefales også begge som indledende behandlinger for neuropatiske smerter i NICE-retningslinjerne . Forbedringer i patienternes funktion og livskvalitet som reaktion på behandling med prægabalin er korreleret med omfanget af smertelindring . I stedet for at være formidlet udelukkende gennem smertelindring kan disse forbedringer imidlertid også skyldes en kombineret virkning på smerter og søvnforstyrrelser og en direkte virkning på patientens funktion. De kliniske karakteristika for disse antikonvulsiva er opsummeret i tabel 3.

Opioider

Chronisk opioidbrug kan føre til tolerance, afhængighed, forstoppelse og reboundhovedpine. Tramadol har en lav affinitet for μ-receptorer og er en svag hæmmer af noradrenalin- og serotonin-genoptagelse, og lindrer moderat DSPN-associerede smerter . Dets bivirkningsprofil omfatter forstoppelse, sedation og kvalme. Tramadol har et lavere misbrugspotentiale end mange opioider, selv om det også kan sænke krampetærsklen. Tapentadol, et FDA-godkendt middel til smertefuld DSPN, kombinerer en dobbelt virkningsmekanisme i en enkelt formulering ved at kombinere en opioidagonist og en noradrenalinantagonist, hvilket giver en effektiv analgesi hos patienter med DSPN .

NuPSIG-retningslinjerne foreslår, at opioider bør reserveres til patienter, der ikke reagerer på førstelinjemedicin, selv om de anbefales til akutte neuropatiske smerter, neuropatiske smerter som følge af kræft, episodiske eksacerbationer af alvorlige neuropatiske smerter og om nødvendigt ved titrering af et af førstelinjemedicinerne . AAN-retningslinjerne antyder, at morfin sulfat, tramadol og oxycodon med kontrolleret frigivelse sandsynligvis er effektive til at mindske smerten ved DSPN . En ultrahurtigt virkende fentanyl-brugttablet giver hurtig lindring af gennembrudssmerter hos patienter med diabetiske og andre former for neuropatiske smerter .

Flere undersøgelser tyder på, at rationel kombinationsbehandling forbedrer virkningen i forhold til monoterapi uden at øge bivirkningerne væsentligt . For eksempel synes gabapentin plus langtidsvirkende morfinsulfat at være bedre end et af de to lægemidler alene . Oxycodon med langvarig frigivelse synes at forstærke de analgetiske virkninger af gabapentin , selv om lavdosis oxycodon ikke synes at forbedre analgesien med pregabalin . Tramadol plus acetaminophen synes at give en sammenlignelig smertelindring med gabapentin alene . De kliniske karakteristika for disse opioider er opsummeret i tabel 4.

Cannabinoider

Røget cannabis giver smertelindring ved HIV-associeret neuropati . Imidlertid var cannabis oromukosal spray (Sativex®) ikke effektiv i en lille undersøgelse af patienter med smertefuld polyneuropati . Bivirkninger omfatter hovedpine, svimmelhed, somnolens, mundtørhed, forstoppelse og diarré. Lovgivningsmæssige og juridiske hindringer vanskeliggør yderligere brugen af cannabinoider til behandling af neuropatiske smerter. De kliniske egenskaber ved cannabis er opsummeret i tabel 5.

Thioctic Acid

Antioxidanten alfa-liponsyre (thioctic acid) forhindrer progression af neuropatiske funktionsnedsættelser og forbedrer neuropatiske sensoriske symptomer, herunder smerter . Selv om ikke alle forsøg var overbevisende, og nogle var af dårlig metodologisk kvalitet, viser metaanalyser, at intravenøs behandling med alfa-liponsyre er forbundet med betydelig kortvarig smertelindring og forbedringer i nerveledning .