Okulære komplikationer af inflammatorisk tarmsygdom

Abstract

Og selv om inflammatorisk tarmsygdom (IBD) har en specifik forkærlighed for tarmkanalen, er det en systemisk inflammatorisk sygdom, der påvirker flere organer, herunder øjet. Øjenkomplikationer, der er direkte relateret til IBD, kategoriseres som primære og sekundære. Primære komplikationer er normalt tidsmæssigt forbundet med IBD-exacerbationer og har tendens til at forsvinde med systemisk behandling af tarminflammationen. Disse omfatter keratopati, episkleritis og scleritis. Sekundære komplikationer opstår som følge af primære komplikationer. Eksempler herpå er kataraktdannelse som følge af behandling med kortikosteroider, scleromalaci som følge af skleritis og tørre øjne som følge af hypovitaminose A efter tarmresektion. Nogle okulære manifestationer af IBD kan føre til betydelig visuel morbiditet, og tidsmæssigt associerede komplikationer kan også være et forvarsel om sygdomskontrol. Desuden kan okulære manifestationer af IBD lejlighedsvis manifestere sig før de sædvanlige tarmmanifestationer, hvilket kan føre til en tidligere diagnose. Det er således vigtigt at forstå den kliniske præsentation af mulige okulære manifestationer for at kunne iværksætte en passende behandling og bidrage til at forebygge betydelig visuel morbiditet.

1. Indledning

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD) er en kronisk inflammatorisk gastrointestinal lidelse af ukendt ætiologi og omfatter både colitis ulcerosa (UC) og Crohns sygdom (CD) . Begge enheder er typisk kroniske lidelser, der er karakteriseret ved episoder med tilbagevendende akutte anfald. De viser sig med symptomer som rektal blødning, diarré, mavesmerter, vægttab og lav feber. Lignende kliniske præsentationer kan ofte gøre det vanskeligt at skelne mellem disse to enheder. UC påvirker tyktarmen og endetarmen, mens CD kan påvirke alle dele af mave-tarmkanalen, selv om CD har en tendens til at skåne endetarmen. UC adskiller sig fra CD ved læsionernes placering og omfang. Læsioner i UC er kontinuerlige og involverer kun de overfladiske lag af tarmvæggen, herunder submucosa og mucosa. Ved CD er læsionerne ofte diskontinuerlige og har tendens til at omfatte alle lag af tarmvæggen. Sygdomsaktivitet kan medføre betydelig morbiditet og mortalitet. I første omgang anvendes medicinsk behandling, herunder kostændringer, kortikosteroider og immunosuppressiv behandling. I mellemstore og alvorlige tilfælde er biologisk behandling først indiceret. Kirurgi er forbeholdt komplikationer af IBD.

Etiopatogenien af IBD er kompleks og ikke velkendt. Flere faktorer kan gribe ind i ætiologien, såsom infektioner, genetik og miljøfaktorer. Epidemiologiske undersøgelser, der fremhæver forskellene i sygdommens forekomst mellem etniske grupper, giver troværdighed for et genetisk grundlag for sygdommen . IBD forekommer f.eks. oftere i europæiske lande og USA end i asiatiske lande og lande i Mellemøsten. Det er også blevet bemærket, at IBD forekommer inden for familier, hvilket yderligere understøtter teorien om, at genetik kan spille en vigtig rolle i sygdomsudviklingen . Der foregår stadig forskning i at isolere specifikke gener, der er forbundet med IBD. Variationer i Nod2-genet på kromosom 16 er blevet korreleret med en øget risiko for at udvikle Crohns sygdom på grund af et ændret medfødt immunrespons over for tarmfloraen . Nod2 er dog sandsynligvis kun en lille del af billedet, da genetikken for IBD sandsynligvis er meget kompleks . Historisk set er det blevet foreslået, at IBD til dels kan have en infektiøs oprindelse, men dette er endnu ikke blevet understøttet af isolering af konsekvente specifikke agenser . Den måske vigtigste faktor i IBD-patogenese er immunologisk dysregulering, især øget ekspression af cytokiner som tumornekrosefaktor-alfa og interferon gamma. Den immunologiske ætiologi af IBD understøttes af IBD’s positive respons på immunmodulerende behandling.

Extraintestinale manifestationer af IBD involverer oftest hud, led, øjne og hepatobiliært system. Forekomsten af okulære komplikationer er blevet rapporteret til at ligge mellem 4 og 10 % og forekommer oftere ved CD end ved UC . Disse omfatter konjunktivitis, episkleritis, scleritis, marginal keratitis, anterior uveitis, retinitis, retinal vaskulær okklusiv sygdom, optikusneuritis og orbital inflammatorisk sygdom . Øjenbetændelse kan enten gå forud for eller følge diagnosen IBD . Der er flere faktorer, der er forbundet med en øget risiko for okulære manifestationer. Patienter med colitis og ileocolitis har tendens til at have en højere risiko for okulær involvering sammenlignet med patienter med ileitis alene . Forekomst af andre organindgreb øger også risikoen . Især hos patienter med CD og arthralgi øges risikoen for okulær involvering til 33% .

Patofysiologien bag de ekstraintestinale manifestationer af IBD er ikke velforstået, men den er højst sandsynligt medieret af sygdommens inflammatoriske karakter. Flere foreslåede mekanismer omfatter cirkulerende antigen-antistofkomplekser eller autoantistofproduktion mod cellulære antigener, der deles af tyktarmen og ekstraintestinale organer . Inflammation, der forårsager skade på tarmens slimhindeepitel, kan gøre det muligt for proteiner eller mikroorganismer at passere gennem tarmbarrieren og forårsage et reaktivt lymfoidt vævsrespons. Dette resulterer igen i produktion af antistoffer eller antigen-antistofkomplekser, der cirkulerer i kroppen og forårsager systemisk inflammation. Dette immunrespons på et antigen fra tyktarmen kan forklare, hvorfor øjenmanifestationer kan forekomme hyppigere ved colitis og ileocolitis end ved indblanding af tyndtarmen alene. Mikrobielle patogener kan også bidrage til patogenesen gennem molekylær mimicry, men dette er stadig ved at blive undersøgt. Genetiske faktorer kan også spille en rolle i de okulære manifestationer af IBD. Patienter med ekstraintestinale manifestationer af CD har en højere prævalens af leukocytter af HLA-B27-typen end den normale befolkning .

Okulære komplikationer er kategoriseret som primære, sekundære og tilfældige . Primære komplikationer er tidsmæssigt forbundet med IBD-eksacerbationer og har tendens til at forsvinde med systemisk behandling af tarmbetændelsen. Disse omfatter keratopati, episkleritis og scleritis. Sekundære komplikationer opstår som følge af primære komplikationer. Eksempler herpå er kataraktdannelse som følge af behandling med kortikosteroider, scleromalaci som følge af scleritis og tørre øjne som følge af hypovitaminose A efter tarmresektion. Tilfældige komplikationer forekommer hyppigt i den almindelige befolkning og kan ikke korreleres til IBD alene. Disse omfatter konjunktivitis, tilbagevendende hornhindeerosioner og hornhindeulcus. Denne diskussion vil primært være begrænset til de primære okulære komplikationer af IBD, der involverer det forreste segment. Okulære klager hos patienter med IBD kan ofte være uspecifikke. Som det fremgår nedenfor, kan visse okulære manifestationer af IBD føre til betydelig visuel morbiditet. Selv om IBD har en specifik forkærlighed for tarmkanalen, er det vigtigt at betragte den som en systemisk inflammatorisk lidelse, der påvirker flere organer, herunder øjet. Det er således vigtigt at forstå den kliniske præsentation af mulige okulære manifestationer for at kunne iværksætte passende behandling og hjælpe med at forebygge betydelig visuel morbiditet.

2. Keratopati

Korneal sygdom (keratopati) er en sjælden manifestation af IBD, men hvis den forekommer, vil patienten præsentere sig med øjensmerter, fornemmelse af fremmedlegeme, irritation og meget lejlighedsvis nedsat syn. Hvis det forekommer isoleret, vil der ikke være nogen øjenrødme eller pupilforandringer. Keratopati i forbindelse med IBD viser sig som en subepithelial keratopati og kan have to former . Den første beskrives som epitheliale eller subepitheliale små, grå prikker, der findes i den forreste cornea. Den anden form er blevet beskrevet som dybere lamellære, tåget subepitheliale infiltrater eller ardannelse . Præsentationen er typisk bilateral og symmetrisk med infiltraterne placeret 2 til 3 mm inden for den corneosklerale limbus. De har tendens til ikke at forårsage synsforstyrrelser, fordi læsionerne typisk skåner den centrale synsakse. Patienterne præsenterer sig normalt med en kendt diagnose af IBD, men sjældent kan keratopatien gå forud for diagnosen. Der er ingen kendte rapporter om læsioner, som er blevet biopsiundersøgt; patologien og den underliggende mekanisme for dannelsen af disse infiltrater kendes derfor ikke. Cornea-involvering kan også forekomme sekundært i forbindelse med scleritis (se nedenfor). Lægerne skal være særligt opmærksomme på opaciteter i den perifere cornea. Disse læsioner farves med fluoresceinfarvestof, hvilket indikerer corneaepitelcelledød, og kan potentielt blive gradvist tyndere, indtil de perforeres. Topiske steroider bør undgås i denne situation, da de kan forværre udtyndingen. Systemisk immunosuppressiv behandling af IBD er normalt tilstrækkelig for denne tilstand .

3. Episkleritis

Episkleritis er den mest almindelige okulære manifestation af IBD . Episklera er det blodrige bindevæv mellem sclera og conjunctiva. Den kliniske præsentation omfatter episkleral injektion, enten sektorvis eller diffus, der blåner ved aktuel påføring af phenylephrin og ømhed ved palpation. Hvis den akutte rødme er sektorvis og kun dækker en del af øjet, er det oftest episkleritis. Skleritis kan dog også manifestere sig i et sektormønster. Ved episkleritis kan man ved nærmere undersøgelse af øjnene se pletter af hvid sclera mellem udvidede episklerale kar. Disse kar er overfladiske og bevægelige, hvis man rører ved dem med en vatpind. Der er ikke tale om synstab, ændring af pupilrespons på lys, corneaindgreb, sløret syn eller lysfølsomhed (fotofobi). Der er typisk let til moderat smerte og let ømhed ved palpering. Episkleritis er forbundet med aktiv CD og kan betragtes som en indikator for aktiv tarmsygdom .

Behandling af den underliggende IBD er normalt tilstrækkelig til at løse de okulære symptomer. Især infliximab har vist sig at være effektivt til behandling af episkleritis, hvis den er associeret med IBD . Episkleritis kan dog også behandles uafhængigt. De første behandlingsmetoder til milde tilfælde er kunstige tårer og kølige kompresser til komfort, da denne tilstand normalt er selvbegrænsende, selv i idiopatiske tilfælde. Hvis episkleritis er mere alvorlig eller ikke forsvinder ved systemisk behandling af IBD, anvendes topiske NSAID-præparater som ketorolac. Hvis de topiske NSAID’er ikke er effektive, kan topiske steroider som prednisolonacetat også overvejes. I visse refraktære tilfælde kan der anvendes orale ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Disse tilfælde bør dog håndteres i samarbejde med patientens gastroenterolog, da NSAID’er kan fremkalde en IBD-opblussen og kan forværre gastrointestinale problemer . Episkleritis forveksles ofte med konjunktivitis, som er en almindelig tilstand og kan forekomme sammenfaldende hos en patient med IBD. Konjunktivitis kan være forårsaget af en række forskellige tilstande, herunder viral eller bakteriel infektion, allergier eller kronisk irritation. Den manifesterer sig typisk med mindre ubehag end episkleritis, men har ofte mere alvorlig eller purulent udflåd. Desuden påvirker konjunktivitis normalt palpebral og bulbisk konjunktiva, dvs. vævet på øjet og den indre side af øjenlåget, hvor episkleritis kun påvirker vævet over øjet. Der er ingen kendt sammenhæng mellem konjunktivitis og IBD.

4. Skleritis

Skleritis, som er en mere sjælden komplikation til IBD, kan medføre alvorlig synsmorbiditet. Denne viser sig med dyb scleral injektion, der ikke blåner med phenylephrin, og en mere alvorlig, dyb smerte end episkleritis. Sjældent kan scleritis være forbundet med perifere stromale corneale infiltrater i periferien . I omgivende lys kan sclera fremstå blå eller violet. Skleritis er i modsætning til episkleritis ikke altid forbundet med aktiv CD og kan forekomme i forbindelse med ellers hvilende IBD. Tabel 1 opsummerer forskellen i præsentationen af iritis, episkleritis og scleritis. Skleritis skal behandles med aggressiv systemisk behandling, herunder systemiske steroider og NSAID’er eller immunosuppressive midler, typisk i samarbejde med gastroenterologen. Gentagne episoder af scleritis kan resultere i scleromalacia perforans, en omfattende udtynding af sclera, som kan resultere i perforation. Det er derfor vigtigt med en aggressiv kontrol af den underliggende tarmsygdom for at reducere gentagelse af scleritis.

Fifty procent af patienterne med scleritis har en underliggende systemisk sygdom, og udredning er indiceret, medmindre der er en kendt underliggende sygdom som IBD . Almindelige entiteter, der forårsager scleritis, er bindevævssygdomme som reumatoid arthritis, granulomatose med polyangiitis (tidligere Wegener granulomatose), systemisk lupus erythematosus, reaktiv arthritis og naturligvis IBD. Skleritis kan også være forbundet med herpes zoster ophthalmicus, syfilis, status-postokulær kirurgi og gigt. Sjældent kan scleritis være forbundet med infektioner som f.eks. tuberkulose. Derimod har episkleritis tendens til at være idiopatisk, men kan være associeret med herpes zoster-virus, kollagenkarsygdomme, atopi eller andre systemiske sygdomme.

Differentiering mellem scleritis og episkleritis kan undertiden være vanskelig. Generelt forekommer scleritis hos ældre patienter, har en dybere, mere alvorlig smerte og kan have en karakteristisk blålig nuance. Sklerale, episklerale og konjunktivale kar er alle injiceret. De sclerale kar blåner ikke ved anvendelse af topisk phenylephrin. Skleritis kan også omfatte den tilstødende cornea. Episkleritis forekommer derimod typisk i en yngre aldersgruppe og er mindre smertefuld, og øjets normale farvetone bevares under de injicerede kar. De eneste kar, der injiceres ved episkleritis, er karrene i konjunktivaen og den underliggende episklera. Disse kar kan flyttes med en applikator med bomuldsspids, mens de sclerale kar er fastgjort til globen. Episkleral vaskulær engorgement har tendens til at vise markant forbedring ved anvendelse af phenylephrin.

5. Anterior uveitis

Begrebet uveitis beskriver en heterogen gruppe af sygdomme, der er karakteriseret ved betændelse af intraokulære strukturer. Den grupperes typisk i anterior uveitis (iritis og iridocyklitis), intermediær uveitis, som påvirker glaslegemet, og posterior uveitis, som påvirker nethinden. Hvis betændelsen forekommer i hele øjet, kaldes det panuveitis. Patienterne præsenterer sig typisk med røde øjne, der kan have en karakteristisk koncentration af konjunktival injektion omkring limbussen kaldet perilimbal flush. Et af de kliniske kendetegn ved uveitis er lysfølsomhed, som ofte er den aktuelle klage. Patienterne kan også have sløret syn eller hovedpine.

Thiin IBD kan manifestere sig med en posterior eller panuveitis, er den typiske præsentation en akut anterior uveitis, typisk den nongranulomatøse form . Iritis, som her bruges ombytteligt med anterior uveitis, er normalt ikke korreleret med aktiv tarmsygdom. Den kan forekomme i stille eller aktive perioder med tarmbetændelse og kan gå forud for diagnosen IBD. Den er almindeligvis forbundet med hudfundene erythema nodosum og arthralgias. Der er en veletableret sammenhæng mellem CD, sacroiliitis og akut iritis. Disse patienter har tendens til at være HLA-B27-positive . Behandlingen omfatter i første omgang topiske eller subtenonale steroider og cykloplegika. I svære eller refraktære tilfælde er det nødvendigt med systemiske steroider eller et immunosuppressivt middel som f.eks. azathioprin.

6. Sjældne okulære manifestationer af IBD

Selv om okulær involvering af IBD har tendens til at påvirke det forreste øje, er der blevet rapporteret et utal af sjældne posteriore og orbitale manifestationer. Disse omfatter retinitis og intermediær uveitis (uveitis, der involverer henholdsvis nethinden og glaslegemet), orbital inflammatorisk syndrom (uspecifik betændelse i de muskler, kirtler og bindevæv, der omgiver øjet), centrale og grenretinale arterieokklusioner, centrale retinale veneokklusioner, optisk neuritis (inflammation og hævelse af kranienerve II) og retinal vaskulitis . Disse entiteter, især vaskulære okklusioner, optisk neuritis og retinal vaskulitis, kan være ødelæggende, hvis de ikke straks erkendes og behandles.

7. Behandling

Cortikosteroider er førstevalgsterapi for de fleste okulære komplikationer af IBD, som ikke reagerer på behandling af en IBD-flaske eller opstår uafhængigt af den generelle sygdomstilstand. Typisk anvendes topiske eller sub-Tenon-steroider ved anterior uveitis og scleritis. Hvis den aktuelle behandling er refraktær, bør systemiske kortikosteroider overvejes ved alvorlig okulær inflammation. Systemiske NSAID’er kan også overvejes. Som tidligere nævnt kan NSAID’er imidlertid forårsage en IBD-opblussen og skal anvendes i samarbejde med patientens gastroenterolog. Hvis disse foranstaltninger ikke virker, kan cytotoksiske immunosuppressive midler såsom azathioprin overvejes. Disse midler kan være særligt effektive hos patienter, der er HLA-B27-positive.

Et alternativ til de immunosuppressive midler omfatter biologiske lægemidler som infliximab, et monoklonalt antistof mod tumornekrosefaktor alfa, og adalimumab. Det er blevet godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration til behandling af CD og har vist sig at være effektivt i refraktære tilfælde af episkleritis, scleritis og uveitis . Biologiske lægemidler til behandling af uveitis er i det seneste årti i stigende grad blevet undersøgt i forbindelse med IBD, seronegative spondyloarthropatier og juvenil idiopatisk arthritis med gode resultater. Selv om etanercept er undersøgt, er det endnu ikke blevet vist, at det er effektivt i forbindelse med disse tilstande. De fleste rapporter om biologiske terapier i forbindelse med uveitis har været ukontrollerede forsøg eller retrospektive undersøgelser og har undersøgt tilfælde af uveitis, der er refraktær over for immunosuppression. På grund af manglende beviser indtil videre er biologiske midler forbeholdt sådanne refraktære tilfælde eller hvis de forekommer hos patienter med andre systemiske symptomer, der normalt ville blive behandlet med biologiske midler .

Specifikt for IBD er infliximab i øjeblikket det eneste biologiske middel, der er godkendt; mange midler er dog ved at blive undersøgt og viser sig lovende. I normal tarmslimhinde reguleres inflammation af en balance mellem proinflammatoriske cytokiner, TNF alfa, interferon gamma, IL-1, IL-6 og IL-12, og antiinflammatoriske cytokiner, IL-4, IL-10 og IL-11. Derfor er hver af disse cytokiner et potentielt mål for behandling. Der er igangværende undersøgelser af TNF, leukocytadhæsion, T-helpercellepolarisering, T-celleaktivering og nukleær faktor. Biologiske anti-TNF-midler til behandling af Crohns sygdom, der er under revision, omfatter CDP 571, certolizumab pegol, etanercept, onercept og adalimumab . Selv om de fleste undersøgelser fokuserer på kontrol af tarmbetændelse, er der nogle få undersøgelser, der viser gode resultater med infliximab ved øjenbetændelse . Yderligere undersøgelser vil sandsynligvis belyse lignende forbedringer i okulære og andre ikke-intestinale manifestationer med andre agenter.

Flere af behandlingerne af IBD og andre systemiske inflammatoriske sygdomme forårsager sekundært okulær patologi. Den mest almindelige synder er steroidbehandling. Systemiske og topiske kortikosteroider fører til katarakt, specifikt posterior subkapsulær katarakt. Grå stær fører til progressivt tab af synet, som normalt kan korrigeres med kataraktoperation. Katarakt hos børn under syv år kan dog medføre irreversibelt synstab. Desuden klager børn sjældent over synstab, selv i alvorlige tilfælde, og derfor har de brug for særlig tæt opfølgning hos en øjenlæge, hvis de behandles med steroider. Steroider forårsager også glaukom hos en betydelig del af patienterne, hvilket fører til irreversibelt synstab . Glaukom har ofte ingen symptomer, før det er i slutfasen, og er en almindelig årsag til blindhed. Derfor skal patienter i alle aldre regelmæssigt undersøges for glaukom, hvis de tager systemiske steroider. Anticholinergiske midler, der anvendes mod mavekramper i forbindelse med IBD, kan forårsage forstyrrelser i pupillerne og akkommodation (nærsynsrefleks), som kan være irriterende for patienterne, men som ikke forårsager nogen permanent skade. Disse midler forårsager sjældent vinkellukkende glaukom hos modtagelige personer. Cyclosporin, der anvendes ved Crohns sygdom, er sjældent blevet rapporteret til at forårsage optisk neuropati, oftalmoplegi og nystagmus. Methotrexat ophobes i tårerne og kan forårsage konjunktival inflammation .

8. Konklusion

IBD er en kronisk systemisk sygdom, selv om den mest er rettet mod tarmkanalen. Den underliggende patofysiologi, der fører til de okulære manifestationer af IBD, er stadig ikke velforstået. Othalmisk involvering, som f.eks. uveitis, er særlig vigtig, fordi den sjældent kan gå forud for andre symptomer på sygdommen. Det er således vigtigt at spørge patienter, der præsenterer sig med akut anterior uveitis, om feber, mavesmerter, blodig diarré, anæmi og vægttab. Hvis diagnosen IBD kan stilles, før GI-involveringen bliver alvorlig, kan mange langsigtede konsekvenser af sygdommen undgås eller forsinkes. Okayular involvering er ikke altid sammenfaldende med aktiv tarmflare. Men i de tilfælde, hvor det gør det, som det er typisk for episkleritis, kan dette bruges som en indikator for sygdomsaktivitet, der indikerer behovet for en mere aggressiv behandling . Behandlingen af okulære manifestationer spænder fra kontrol af den underliggende tarmbetændelse, topiske steroider, systemiske NSAID’er, systemiske steroider og immunosupprimerende og biologiske midler. I refraktære eller alvorlige tilfælde har behandling med monoklonale antistoffer vist sig at være lovende. I alvorlige tilfælde, der er forbundet med aktiv tarmbetændelse, kan det være nødvendigt at foretage en kirurgisk resektion af tyktarmen for at dæmpe den okulære inflammation. En tværfaglig tilgang, der involverer øjenlæge, internist og gastroenterolog, er bedst for disse patienter.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.