NHGRI Division of Intramural Research

Hvad er hundegenomet?

En hunds krop indeholder billioner af celler. De fleste af disse celler indeholder en kerne. Hos hunde findes der 38 par autosomer (ikke-kønskromosomer) i hver kerne, hvilket giver i alt 76 kromosomer plus de to kønskromosomer (X og Y), hvilket giver i alt 78 kromosomer. Under undfangelsen får en hund en kopi af hvert kromosom fra hver af forældrene. Kromosomer består af desoxyribonukleinsyre (DNA), “livets molekyle”.

DNA består af små kemiske byggesten kaldet “nukleotider” eller “baser”, som findes i fire typer: adenin (A), guanin (G), cytosin (C) og thymin (T). Alle levende organismer, herunder mennesker, bruger denne kode på fire bogstaver. Baserne er parret i faste enheder af adenin-thymin (A-T) og guanin-cytosin (G-C). Hunde har ca. tre milliarder basepar i hver celle. Gener er defineret af en unik sekvens af nukleotider, som kan være så få som hundrede baser eller så mange som en million. Sekvensen for hvert gen kaldes dets “kode”. F.eks. kan koden fra et gen føre til proteiner, der giver hårstrået farve, koden fra et andet gen producerer enzymer til fordøjelse af mad, og et tredje gen styrer dannelsen af antistoffer, der bekæmper sygdomme. For et givent gen er koden meget præcis; en enkelt fejl i DNA-sekvensen kan få katastrofale konsekvenser for hundens helbred.

Hvert af de 78 kromosomer indeholder koderne for hundredvis af gener. Generne koder for det nødvendige maskineri til fremstilling af proteiner, som igen udgør kroppens fysiske struktur. Proteiner er nødvendige for alle de vigtigste systemer i kroppen som f.eks. nervesystemet eller fordøjelsessystemet. Hvert gen har en specifik kode, som videregives fra forældrene til afkommet. Udtrykket “hundegenom” henviser til hele sekvensen af hundens genom, herunder alle generne og mellemrummene. Generne kan bestemme, hvordan din hund vil udvikle sig, lige fra pelsfarven til personlighedstræk og i nogle tilfælde de sygdomme, som din hund vil være modtagelig for.

Adapteret fra NHGRI Intramural Publication
Support Office DNA-billede, hundebilleder
med tak fra © AKC/Mary Bloom

Adapteret fra NHGRI Intramural Publication
Support Office blå DNA-billede

Den følgende sekvens er et eksempel på en nukleotidsekvens: GGAAACCTGGTATA…. På denne side er der også vist nærbilleder af DNA. Sekvensen af hundens genom blev offentliggjort i 2005 (Lindblad-Toh et al. 2005).

Lokalisering af gener ved “genkortlægning”

For at lokalisere nukleotidsekvenser, der er ansvarlige for egenskaber af interesse, skal forskerne finkæmme ca. 3 milliarder basepar, som er længden af hundens genom. Ikke alt DNA indeholder gener. De fleste DNA-sekvenser er kendt som ikke-kodende DNA, som kan spille regulerende roller, f.eks. ved at tænde eller slukke for gener, bestemme mængden af hvert gen, der skal produceres, eller dirigere det kodede messenger RNA, hvor det skal hen i cellen. For at finde en mutation, der styrer eller er forbundet med en egenskab, sammenligner forskerne normalt DNA’et fra hunde, der har egenskaben, med DNA’et fra hunde, der ikke har den pågældende egenskab. Dette kan være ret ligetil, når man studerer gener, der styrer udseendet, men det er meget vanskeligere, når man studerer hundesygdomme eller adfærd (Spady et al. 2008; Parker et al. 2006).

Til de fleste genom-dækkende sammenligninger bruger vi en “SNP-chip” til hunde, det er en metode til at aflæse over 100.000 pletter på genomet på en gang. Den nyeste SNP-chip til hunde har over 170.000 SNP’er (beskrevet i Vaysse et al. 2011). SNP’er, eller single nucleotide polymorphisms, repræsenterer enkelte baser i genomet, som ofte er muteret. De fleste har intet med sygdom at gøre, men de tjener som vejskilte (“markører”) til at navigere i hundens genom. Associeringen bestemmes ved at beregne forskellen i hyppigheden af hver markør hos hunde med sygdommen eller karaktertrækket i forhold til hunde, der ikke har sygdommen eller karaktertrækket. Når der er fundet en signifikant association mellem en SNP og et træk, undersøger forskerne de tilstødende gener og sekvenser for at forsøge at finde den variant eller kombination af varianter, der bidrager til det pågældende træk.

Sequencing the Genome

På grund af forbedringer i teknologien, der har reduceret prisen på sekventering, kan vi nu bruge sekventering af hele genomet til at finde mutationer af interesse. I de seneste 30 år har forskerne gjort bemærkelsesværdige fremskridt inden for gensekventeringsteknologien, således at det nu er muligt at bestemme sekvensen af hele genomet for en organisme på få dage. Sekventeringsteknologien afslører flere hemmeligheder om hundens gener meget hurtigere end nogensinde før.

Teknikken går direkte ind i hjertet af den genetiske kode; den afkoder den nøjagtige sekvens af bogstavbaser, som hvert enkelt gen består af, og de sekvenser omkring og mellem generne, der hjælper med reguleringen.

Courtesy of the NHGRI Intramural Publication Support Office

Learning About Mutations

Når forskerne har sekventeret et gen, tror man måske, at deres arbejde er gjort, men så enkelt er det ikke. Nu skal de afgøre, om de ændringer, der blev opdaget i den genetiske kode, rent faktisk ændrer den måde, som genet fungerer på. Det er ikke alle hunde, der har identiske versioner af det samme gen. Genetisk variation opstår, når der sker “fejl” i cellens duplikations- eller reparationsmekanismer, som medfører en permanent ændring i genets nukleotidsekvens. Disse mutationer fører til variantformer af et gen, kaldet alleler, som kan ændre genets funktion. Hvis disse mutationer findes i kønscellerne, kan de videregives til fremtidige afkom. De fleste gener styrer mere end én funktion i hunden. Ofte kan den måde, hvorpå et gen udtrykkes, eller hvorpå det “tændes” for at lave proteiner, have en direkte virkning på, hvordan andre gener fungerer. Det forvirrende er, at mens nogle fejl i koden kan gøre et gen inaktivt, og andre kan øge eller tilføje aktivitet til et gen, har størstedelen af ændringerne kun få eller slet ingen konsekvenser. Det er ofte et kompliceret puslespil at løse. Forskere, der altid er opmærksomme på, at uønskede alleler sammen med gode alleler vil blive videregivet fra forældrene til afkommet, arbejder ofte i årevis for at forstå et proteins sande funktion for at forbedre sundheden hos de hunde, de studerer. Ved hjælp af bioinformatik, som er en statistisk metode til at forstå omfattende biologiske datasæt, har vi imidlertid adgang til mange værktøjer til at afdække hemmelighederne i hundens genom. Ved hjælp af nye og sofistikerede metoder kan talentfulde bioinformatikere sammenligne genomsekvenser fra et stort antal individer for at finde enkelte mutationer. I hundegenomprojektet modellerer vi ofte vores fremgangsmåder efter teknikker, som vi har lært af menneskegenomprojektet.

Genetiske sygdomme og hundegenomet

Forskere har identificeret over 360 genetiske sygdomme, der forekommer hos både mennesker og hunde, hvoraf ca. 46 % af dem kun forekommer hos en eller få racer. For de fleste af disse er den underliggende genetiske læsion ikke blevet fundet.

Kræft er en genetisk sygdom, men det er ikke alle mutationer, der resulterer i kræft, der er arvelige. I løbet af et helt liv er DNA’et i en hunds celler i stand til at undergå spontane genetiske ændringer. I løbet af årene kan disse genetiske mutationer ophobes eller forekomme i vigtige gener. Hvis en enkelt celle akkumulerer tilstrækkeligt mange mutationer eller får variation i et kritisk gen, kan cellen begynde at dele sig og vokse ukontrolleret. Cellen vil så ophøre med at udføre sin bestemte funktion, og dette kan føre til kræft. Der er blevet identificeret nogle kraftfulde gener, som kan starte processen selv, ofte med en simpel mutation. Du har måske hørt om brystkræftmodtagelighedsgenerne BRCA1 og BRCA2. De falder i den sidstnævnte kategori. Endelig bidrager miljømæssige faktorer også til kræft, f.eks. udsættelse for sollys og hudkræft hos mennesker.

Kræftdiagnosen stilles normalt, når ukontrolleret vækst danner cellemasser, der kaldes tumorer. Hver celle indeholder en kopi af det muterede gen, som er identisk med kopien fra den oprindelige muterede celle. Tumorceller kan vandre til andre organer og begynde at vokse der. Dette kaldes metastase. Målet med kræftbehandling er at dræbe alle tumorceller i et ramt individ, da en enkelt tilbageværende celle kan få kræften til at vende tilbage. Strålebehandling anvendes som en “lokalbehandling”, der er rettet mod at dræbe celler inden for selve tumorstedet. På samme måde anvendes kirurgi ofte til at fjerne tumoren. Kemoterapi er en “systemisk behandling”, som dræber hurtigt voksende celler, både fra i tumoren og forhåbentlig også dem, der er rejst til andre organer.

Til dato er behandlingen af de fleste sygdomme iværksat retrospektivt, når sygdommen er diagnosticeret. Hos hunde er dette ofte på et fremskredent stadium, da de ikke er i stand til at fortælle nogen, at de ikke har det godt. Fremskridt inden for den genetiske forskning bør øge denne fremgangsmåde. Faktisk ligger en af de mest spændende muligheder inden for kræftforskning i muligheden for at bruge genomforskning til at identificere mutationer og diagnosticere kræft, før den er blevet et større problem. I sidste ende håber vi at kunne fremstille genetiske test til at identificere skadelige mutationer, før en hund bliver syg. Endelig håber det videnskabelige samfund at kunne samarbejde med hundeavlssamfundet om at udtømme populationerne for alleler, der er modtagelige for sygdomme.

Sidst ændret: Tirsdag, 13-Feb-2018 13:07:00 EST