Maurice Burg, M.D.

Dr. Burg er en nyrefysiolog, der har ydet banebrydende og væsentlige bidrag til området inden for to hovedområder. For det første opfandt han en metode til at dissekere levedygtige nyretubuli og perfundere dem in vitro og måle transporten af stoffer mellem tubuluslumen og den peritubulære side. Ved hjælp af denne metode har han sammen med andre fastlagt, hvad der transporteres af hvert af de mange forskellige nefronsegmenter, hvordan det transporteres, og hvordan transporten reguleres. Disse oplysninger har været afgørende for vores nuværende forståelse af, hvordan nyrerne fungerer ved sundhed og sygdom. For det andet undersøger hans laboratorium i øjeblikket de mekanismer, hvormed nyrecellerne beskytter sig selv mod de meget høje interstitielle koncentrationer af salt og urinstof i nyremarven, som styrker koncentrationen af urinen.

Dr. Burgs gruppe har identificeret flere beskyttende organiske osmolytter (sorbitol, glycinbetain, glycerophosphocholin (GPC) og myo-inositol), som nyrecellerne akkumulerer under antidiurese, og har belyst de mekanismer, hvormed de akkumuleres. For eksempel øger høj NaCl syntesen af sorbitol og GPC ved at øge niveauerne af henholdsvis aldosereduktase og neuropathy target esterase (NTE, en fosfolipase B); høj NaCl øger også transporten af glycinbetain og myo-inositol ind i cellerne ved at øge antallet af deres transportører. Dr. Burgs gruppe har også identificeret osmotiske responselementer (ORE’er) i generne for aldosereduktase og NTE samt generne for osmolyttransportørerne. De undersøger i øjeblikket den rolle, som transkriptionsfaktoren NFAT5 spiller i denne proces. Højt salt øger fosforyleringen af NFAT5, hvilket igen stimulerer dens lokalisering til kernen, dens binding til ORE’er og dens transaktiverende aktivitet. Dr. Burgs laboratorium har identificeret de aminosyrer i NFAT5, der bliver fosforyleret, samt proteinkinaser, fosfataser og andre proteiner, der er involveret. Som opfølgning på dette er hans gruppe i gang med at belyse NFAT5’s osmotiske regulering på systemniveau og undersøger, hvordan alle de fosforylerende enzymer og reguleringsfaktorer interagerer. For nylig har Dr. Burgs gruppe fundet en yderligere mekanisme, der bidrager til den forhøjede salt- og urinstofinducerede stigning i GPC, nemlig hæmning af fosfodiesterasen GDPD5; de anvender i øjeblikket proteomiske værktøjer til at identificere de involverede posttranslationelle modifikationer og de ansvarlige enzymer.

Laboratoriet har også undersøgt de skader, der opstår på nyrecellerne, når NaCl og urinstof er forhøjet. Hvis NaCl eller urinstof bliver for højt, dør cellerne ved apoptose; ved lavere niveauer øger disse stoffer dog stadig de reaktive oxygenarter (ROS), beskadiger DNA og hindrer DNA-reparation. Det er interessant, at forhøjede ROS og aktivitet af DNA-skadesresponsproteinet ATM bidrager til NaCl-induceret aktivering af NFAT5. Høje NaCl-inducerede DNA-skader er et generelt fænomen, som ikke kun forekommer i nyremarv, men også i marine hvirvelløse dyr og i C. elegans. Det har været uklart, hvordan cellerne opretholder transkription og replikation i nærvær af øgede DNA-brud. Dr. Burgs gruppe har undersøgt dette fænomen for at afdække de mekanismer, hvormed nyrecellerne undgår de kendte farlige konsekvenser af vedvarende DNA-skader. I den forbindelse fandt de ved DNA-dyb sekventering, at høje NaCl-inducerede DNA-dobbeltstrengsbrud forekommer overvejende i regioner af genomet uden gener (“genørkener”).

Disse resultater er ikke kun vigtige for forståelsen af nyrefunktionen, men de principper, der fremkommer fra Dr. Burgs gruppe, tager også fat på det grundlæggende problem, hvordan celler i alle organismer overlever osmotisk stress forårsaget af dehydrering og af høje koncentrationer af salt og urinstof.