L-carnitins betydning for ernæringsstatus og ekkokardiografisk udvikling af idiopatisk dilateret kardiomyopati i barndommen

ORIGINAL ARTIKEL

Den betydning, som L-carnitin har for ernæringsstatus og ekkokardiografisk udvikling af idiopatisk dilateret kardiomyopati i barndommen

Vitor M. P. AzevedoI; Francisco M. Albanesi FilhoII; Marco A. SantosIII; Márcia B. CastierIV; Maria Ourinda M. CunhaV

IMestre. Ph.d.-studerende i medicinske videnskaber, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). Kardiopædkirurg, National Institute of Cardiology Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IIProfessor i kardiologi, State University of Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
IIIMestre. Kardiopædiater, det nationale kardiologiske institut Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IVPhD. Adjungeret professor, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
VE-specialist i pædiatri, Sociedade Brasileira de Pediatria. Pædiater, Intensive Care Service, Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ

Korrespondanceadresse

ABSTRACT

FORMÅL: Underernæring er en uafhængig markør for død ved idiopatisk dilateret kardiomyopati. Virkningen af indførelsen af L-carnitin på ernæringsmæssige og ekkokardiografiske parametre hos børn med idiopatisk dilateret kardiomyopati blev analyseret.
METODER: Åben prospektiv undersøgelse af 11 børn sammenlignet med 40 kontroller, der var matchet med hensyn til køn og alder. Der blev givet oral L-carnitin (100 mg/kg/dag) som supplement til standardbehandlingen. Der blev foretaget 118 vejninger i L-carnitin-gruppen og 264 i kontrolgrupperne og 65 ekkokardiogrammer i L-carnitin-gruppen og 144 i kontrolgrupperne. Statistisk analyse: Chi-kvadrat, Student’s t-test, ANOVA og Pearson’s korrelation. Der blev anvendt alfa = 0,05.
RESULTATER: L-carnitin-gruppen: alder = 3,82 år, 72,7 % (p = 0,033) under 2 år og kvinder, og 90,9 % (p = 0,001) i funktionsklasse III og IV. Der var ingen dødsfald i perioden. Der var ingen forskel i den oprindelige vægtpercentil (31,2±8,74 vs. 19,6±21,2) (p = 0,29) eller i z-indekset (-0,68±1,05 vs. -1,16±0,89) (p = 0,24). Der skete en stigning i percentilen (p = 0,026) og z-indekset (p = 0,033) efter L-carnitin. Der var ingen forskel i ejektionsfraktion ved præsentation (54,9 %±3,8 vs. 49,3 %±6,6) (p = 0,19), men LV/SC-massen var højere i L-carnitin-gruppen (169,12 g/m2±26,24 vs. 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005). Efter L-carnitin viste ANOVA en øget ejektionsfraktion (48,3±7 til 67,2±7) (p = 0,044), og LV/CS-massen blev reduceret (164,29g/m2±28,14 til 110,88g/m2±28,88), men uden statistisk signifikans (p = 0,089).
KONKLUSION: Ved idiopatisk dilateret kardiomyopati i barndommen kan tilskud af L-carnitin bidrage til ernæringsmæssig genopretning og forbedring af ejektionsfraktion, hvilket letter omvendelse af kacheksi og hjertesvigt.

Nøgleord: acetylcarnitin, kongestiv kardiomyopati, barn, underernæring, kongestiv hjertesvigt, ekkokardiografi.

Indledning

Hjertesvigt er et klinisk syndrom, hvor hjertets pumpefunktion bliver utilstrækkelig til at dække behovet for iltet blod, der er nødvendigt for normal vævsmetabolisme, herunder det blod, der er nødvendigt for vækst- og udviklingsprocessen1. Blandt de vigtigste ætiologier for hjertesvigt i barndommen er medfødte hjertesygdomme, reumatiske sygdomme, arytmier, myokarditis og idiopatisk dilateret kardiomyopati (idDCM)2 .

Ifølge Verdenssundhedsorganisationen er dilateret kardiomyopati karakteriseret ved dilatation og utilstrækkelig sammentrækning af venstre ventrikel eller begge ventrikler og kan være idiopatisk, familiær eller genetisk, associeret eller ej med medfødte stofskiftefejl, viral og/eller immunologisk, alkoholisk/toksisk eller associeret med anerkendte kardiovaskulære sygdomme, hvor graden af myokardie dysfunktion ikke kan forklares ved unormale belastningsforhold eller omfanget af iskæmisk skade3. Histologien er uspecifik. Den viser sig normalt ved hjertesvigt og er normalt progressiv. Arytmier, tromboemboli og pludselig død er almindelige og kan forekomme på alle stadier af sygdommen4-6.

IDMI i den pædiatriske gruppe bidrager til et betydeligt antal konsultationer og hospitalsindlæggelser for hjertesvigt, der ikke er forbundet med medfødte hjertesygdomme, og under 2 år tegner de sig for op til 29 % af konsultationerne7. Den har en høj dødelighed, med rapporterede satser i litteraturen, der varierer fra 16 %8 på 10 år til høje satser som 49 %9, 66 %10 og endda 80 %11 på 5 år.

Underernæring er en alvorlig komplikation af kroniske sygdomme, herunder kræft, erhvervet immundefekt syndrom og kronisk hjertesvigt. Det har længe været kendt, helt tilbage fra Hippokrates’ tid (460-370 f.Kr.)12 , at vægttab, svaghed og dårlig modstandsdygtighed over for motion, ledsaget af muskelatrofi, er en del af billedet af hjertesvigt. Vi har for nylig påvist, at underernæring er en uafhængig markør for døden hos børn og unge med IDMC.13

L-carnitin er en kvaternær ammoniumforbindelse, som letter transporten af langkædede fedtsyrer ind i mitokondrierne. I mitokondrierne indgår fedtsyrer i beta-oxidationscyklusen og omdannes til acetylcoenzym A, som efterfølgende indgår i Krebs-cyklusen og i respirationskæden med energiproduktion14. Ved dilateret kardiomyopati i forbindelse med metaboliske fejl, f.eks. ved beta-oxidationsdefekter og mitokondrielle sygdomme, sker der en ophobning af intermediære organiske syrer. L-carnitin konjugerer sig til disse syrer og fjerner dem fra mitokondrierne og eliminerer dem gennem urinen. Behandlingen af dilateret kardiomyopati sekundært til beta-oxidationsdefekter har L-carnitintilskud som en hjørnesten.15

I betragtning af ovenstående kan det formodes, at L-carnitinudskiftning som et supplement i behandlingen af patienter med IDMC, der ikke er forbundet med beta-oxidationsdefekter, kan forbedre den energimæssige/metaboliske ydeevne af de resterende kardiomyocytter og skeletmuskelceller. En sådan effekt kan forsinke og endda vende det kacheksibillede, der er så almindeligt hos patienter med alvorlig hjertesvigt.

Sigtet med denne undersøgelse er at analysere virkningen på ernæringsparametre af indførelsen af L-carnitin som et adjuvans i behandlingen af børn og unge med IDMC, ud over at analysere virkningerne af L-carnitin på venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) og venstre ventrikulær masse/kropsoverflade, evalueret ved 2D ekkokardiografi.

Kasuistik og metoder

Åben prospektiv undersøgelse omfattende 51 børn (1999 til 2004) med IDMC, udført på det nationale institut for kardiologi Laranjeiras. Inklusionskriterierne var tilstedeværelsen af hjertesvigt i forbindelse med kardiomegali på teleradiografi af brystet og/eller dilatation af venstre ventrikel med nedsat kontraktilitet set på ekkokardiografi. Patienter med medfødte hjertesygdomme, anomal oprindelse af kranspulsårer, familiær kardiomyopati, medfødte fejl i metabolismen, Kawasaki-sygdom, ventrikulær arytmogen kardiomyopati, iskæmisk skade ved neonatal asfyksi eller efter kardiorespiratorisk genoplivning blev udelukket, brug af antineoplastiske lægemidler, primære arytmier, medfødte orovalvulære defekter eller fra reumatisk sygdom, neuromuskulære sygdomme, hypertension, sepsis, HIV-infektion, Chagas-sygdom og difteri.

Blandt de 51 patienter blev 11 patienter tilfældigt udvalgt til at modtage L-carnitin og sammenlignet med 40 patienter, der ikke fik medicinen, matchet med hensyn til køn, alder og funktionel klasse (NYHA) ved indlæggelsen. Oral L-carnitin blev administreret i en dosis på 100 mg/kg/dag i tillæg til standardbehandling for hjertesvigt (digoxin, furosemid, spironolacton, captopril og aspirin). Patienterne fik ernæringsvejledning af ernæringstjenesten i begyndelsen af opfølgningen og hver 3. måned, hvor kosten blev tilpasset til deres alder. I løbet af 39 måneders udvikling blev der foretaget 118 vejninger i L-carnitin-gruppen og 264 vejninger i kontrolgruppen. Ved hjælp af EPINUT 2.0 – antropometri-modulet i CDC’s (Centers for Disease Control and Prevention) Epi-Info 6.04c-software blev vægtpercentilen og standardafvigelsen (SD) (z-indeks) beregnet for patienternes alder og køn. Som diagnostisk kriterium for underernæring blev vægt under den anden SD (eller z < -2) eller under den femte percentil betragtet. Ud over vejning blev der foretaget serielle ekkokardiogrammer i forbindelse med opfølgningen af patienterne. LVEF og venstre ventrikels masse/kropsoverfladeareal (LV/SC-masse) blev målt. I observationsperioden blev der udført 209 ekkokardiogrammer, 65 i L-carnitin-gruppen og 144 i kontrolgrupperne.

Statistisk analyse blev udført ved hjælp af CDC Epi-Info 6.04 software og Statistica 6.0 software fra Statsoft Inc. Dikotome data blev evalueret ved hjælp af X² (chi-square), og når det blev anvendt, blev 95 % konfidensintervallet (95 % CI) beregnet. De beskrivende data blev udtrykt som middelværdi ± SD og værdiinterval og blev analyseret ved hjælp af Student’s t-test. Tidsafhængige kontinuerlige variabler blev vurderet ved variansanalyse (ANOVA) for ubalancerede data af gentagne målinger, idet de blev grupperet (L-carnitin versus kontrol) efter den tid, der var gået for udviklingen. Analyse af en enkelt kontinuerlig variabel over tid blev udført ved hjælp af en envejs ANOVA. Korrelationen mellem kontinuerlige variabler blev foretaget ved hjælp af Pearsons metode. Der blev anvendt alfa = 0,05 og beta = 0,80.

Etiske aspekter: Der blev indhentet tilladelse fra den forskningsetiske komité ved det nationale kardiologiske institut Laranjeiras og statsuniversitetet i Rio de Janeiro til at gennemføre denne undersøgelse.

Resultater

I L-carnitin-gruppen var gennemsnitsalderen 3,82 år (0,3 til 15,4), 72,7% (95%CI = 39,3-92,7%) (p = 0,033) var under 2 år og kvinder og 45,4% (95%CI = 18,1-75,4%) (p = 0,67) hvide. De fleste patienter (90,9 %; 95 %CI = 57,1-99,5 %) var alvorlige, funktionsklasse III og IV (p = 0,001), og der var ingen dødsfald i perioden. Der var ingen forskel (kontrol versus L-carnitin) i indledende vægtpercentile (31,2±8,74 i 19,6±21,2) (p = 0,29) og z-indeks (-0,68±1,05 versus -1,16±0,89) (p = 0,24). Den gennemsnitlige udviklingstid før start af L-carnitin var 8,6 ± 5,7 måneder. Efter indførelsen af L-carnitin viste ANOVA en progressiv stigning i vægtpercentilen (38,7 ± 10,9 til 73,9 ± 21,2) og z-indekset (-0,23 ± 0,46 til 0,68 ± 0,80) med statistisk signifikans i forhold til kontrollerne: vægtpercentilen (p = 0,026) og z-vægtindekset (p = 0,033) (figur 1 og 2). I kontrolgruppen viste envejs ANOVA imidlertid ingen signifikans for vægtpercentilen (31,2±8,9 til 35,3±25,0) (p = 0,54) og z-indekset (-0,68±0,41 til -0,72±1,16) (p = 0,52). Der var en positiv korrelation i L-carnitin-gruppen for vægtpercentilen (r = 0,43 – p < 0,001) og z-indekset (r = 0,44 – p < 0,001), men der blev ikke observeret nogen korrelation i kontrolgruppen for percentilen (r = 0,09 – p = 0,25) eller z-indekset (r = 0,11 – p = 0,15).

Echokardiogrammet ved præsentationen viste ingen signifikant forskel (kontrol versus L-carnitin) i LVEF (54,9 % ± 3,8 versus 49,3 % ± 6,6) (p = 0,19), men venstre ventrikel/kropsoverflademasse (LV/BS-masse) var højere i gruppen, der fik L-carnitin, sammenlignet med kontrolgruppen (169,12 g/m2±26,24 mod 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005), hvilket afslørede en mere udtalt kardiomegali ved præsentationen i denne gruppe. Efter indførelsen af L-carnitin viste ANOVA en progressiv stigning i LVEF (48,3±7 til 67,2±7) (p = 0,044), hvilket afslørede en forbedring af hjertets ydeevne (Figur 3). I L-carnitin-gruppen blev LV-massen reduceret (164,29g/m2±28,14 til 110,88g/m2±28,88), men denne reduktion nåede ikke statistisk signifikans (p = 0,089) sammenlignet med kontrolgruppen (figur 4).

Diskussion

Myokardkontraktilitet afhænger primært af lipidmetabolismen i mitokondrierne for at tilvejebringe energi (ATP), mens glukose og laktat er mindre vigtige som energikilder. Fedtsyreoxidation er en kompleks proces, der involverer 20 trin og 18 enzymer. De vigtigste trin omfatter indgang af fedtsyrer i mitokondrierne, carnitincyklus, beta-oxidation, Krebs-cyklus og fosforylering af ATP15.

L-carnitin har kardiobeskyttende virkninger i forbindelse med hypoxi og oxidativ stress i forskellige hjertesygdomme. Brugen var gavnlig i forbindelse med genopretning af voksne patienter med myokardieinfarkt, angina pectoris og kongestiv hjertesvigt. Rizos påviste en bedre 3-års overlevelseskurve hos voksne patienter med dilateret kardiomyopati, der fik tilskud af L-carnitin (2 g/dag), sammenlignet med kontrolgruppen16. Denne forfatter anfører, at L-carnitin har potentiale i langtidsbehandling af dilateret kardiomyopati. Ved moderat til svær hjertesvigt øger det tolerancen over for øvelser17.

Kontrol af hjertesvigt med konventionel medicin (digoxin, furosemid, spironolacton og captopril) giver mulighed for bedre fødeoptagelse ved at reducere ødemer i tarmsløjferne, bedre energiudnyttelse og bedre vævsperfusion. Som følge af disse faktorer sker der en ernæringsmæssig genopretning med en tilbagevenden af gennemsnitsvægten til tæt på 50-percentilen og af z-indekset til tæt på 0, som det fremgår af figur 1 og 2. I betragtning af disse lægemidlers gavnlige virkninger på den ernæringsmæssige genopretning ved kontrol af hjertesvigt blev der i gennemsnit ventet 9 måneder med indførelsen af L-carnitin. I figur 1 og 2 betragtes tidspunktet for indførelsen af L-carnitin som udviklingstidspunktet 0 på abscisserne. Der var en yderligere stigning i gennemsnitsvægten til nær den 75. percentil og i z-indekset til nær 0,70 i L-carnitin-gruppen, uden ændringer i den kardiovaskulære medicinering. Denne ekstra vægtforøgelse opstod ikke i kontrolgruppen, hvilket tyder på, at det er en gavnlig effekt af L-carnitin.

Den ekstra vægtforøgelse i L-carnitin-gruppen kunne skyldes en forøgelse af muskelmassen eller blot fedtvæv. Selv om det ikke var formålet med denne undersøgelse, blev der foretaget målinger af triceps- og abdominal hudfoldstykkelse, som ikke tydede på fedme som følge af indførelsen af L-carnitin. Vægtforøgelsen skyldtes primært øget muskelmasse, hvilket øger træningskapaciteten18.

L-carnitin viste sig at være gavnligt for ekkokardiografiske parametre med øget LVEF og potentiel reduktion i venstre ventrikelmasse. Da der i IDMC’s patofysiologi ikke sker nogen regenerering af kardiomyocytter, skyldes stigningen i ejektionsfraktionen sandsynligvis den bedre energimæssige/metaboliske ydeevne hos de resterende kardiomyocytter med større muskelkraftgenerering pr. kontraktile enhed. Reduktionen i venstre ventrikelmasse/kropsoverflade afspejler den lavere venstre ventrikelhypertrofi, som ikke længere er nødvendig for at kompensere for det kontraktile underskud.19

Vi bør ikke glemme, at kardiomyopati som følge af en medfødt stofskiftefejl ikke kun forekommer i den dilaterede form, men også i den familiære hypertrofiske form, som det fremgår af rapporten af Lev et al.20. Men hypertrofisk kardiomyopati udvikler sig med tilstrækkelig ernæringstilstand. Litteraturen indeholder ingen henvisninger til brugen af L-carnitin til behandling af den hypertrofiske form, der ikke er forbundet med en medfødt fejl i stofskiftet.

Denne undersøgelse tyder på, at tilskud med L-carnitin kan bidrage til ernæringsmæssig genopretning og dermed lette omvendelsen af det almindelige kacheksibillede ved hjertesvigt. Dette tilskud bør påbegyndes tidligt efter indsamling af materiale til diagnosticering af en medfødt stofskiftefejl, da tilskud af L-carnitin ikke er gavnligt ved nogle former for medfødt stofskiftefejl21. Indførelse af L-carnitin i starten af behandlingen af dilateret kardiomyopati i den pædiatriske gruppe, efter udelukkelse af de former for medfødte stofskiftefejl, hvor tilskud af L-carnitin ikke har vist sig at være gavnligt, har potentiale til at fremskynde genoprettelsen af ernæringstilstanden og hjælpe med at forebygge eller vende kacheksi, som alle patienter med hjertesvigt kan udvikle.

Referencer

1. Talner NS. Hjertesvigt. I: Moss AJ, Adams FH. Hjertesygdomme hos spædbørn, børn og unge. 5. udgave. Baltimore: Williams & Wilkins; 1995. s. 1746-73.

2. O’Laughlin MP. Kongestiv hjertesvigt hos børn. Pediatr Clin North Am. 1999;46:263-73.

3. Richardson P. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation. 1996;93:841-2.

4. Günthard J. Dilateret kardiomyopati hos børn og tromboembolisme. Eur J Pediat.r 1997;156:3-6.

5. Chang YC. Venstre ventrikeltrombi hos børn med dilateret kardiomyopati. J Formos Med Assoc. 1995;94:469-73.

6. Berger S. Pludselig hjertedød hos spædbørn, børn og unge. Pediatr Clin North Am. 1999;46:221-34.

7. Matitiau A, Perez-Atayde A, Sanders SP, Sluysmans T, Parness IA, Spevak PJ, et al. Infantile dilateret kardiomyopati – relation mellem udfaldet og venstre ventrikels mekanik, hæmodynamik og histologi på præsentationstidspunktet. Circulation. 1994;90:1310-8.

8. Friedman RA, Moak JP, Garson A. Klinisk forløb af idiopatisk dilateret kardiomyopati hos børn. J Am Coll Cardiol. 1991;18:152-6.

9. Arola A, Tuominen J, Ruuskanen O, Ruuskanen O, Jokinen E. Idiopatisk dilateret kardiomyopati hos børn: prognostiske indikatorer og resultat. Pediatrics. 1998;101:369-76.

10. Taliercio CP, Seward JB, Driscoll DJ, Fisher LD, Gersh BJ, Tajik AJ. Idiopatisk dilateret kardiomyopati hos unge: klinisk profil og naturlig historie. J Am Coll Cardiol. 1985;6:1126-31.

11. Akagi T, Benson LN, Lightfoot N, Chin K, Wilson G, Freedom RM. Naturlig historie af dilateret kardiomyopati hos børn. Am Heart J. 1991;121:1502-6.

12. Katz AM, Katz PB. Sygdomme i hjertet i Hippokrates’ værker. Br Heart J. 1962;24:257-64.

13. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Tura BR. O Impacto da desnutrição na cardiomiopatia dilatada idiopática na infância. J Pediatr (Rio J). 2004;80:211-6.

14. Pierpont ME, Breningstall GN, Stanley CA, Singh A. Familiær carnitintransporterdefekt: en behandlelig årsag til kardiomyopati hos børn. Am Heart J. 2000;139:S96-106.

15. Helton E, Darragh R, Francis P, Fricker FJ, Jue K, Koch G, et al. Metaboliske aspekter af myokardiel sygdom og en rolle for L-carnitin i behandlingen af kardiomyopati hos børn. Pediatrics. 2000;105:1260-70.

16. Rizos I. Den rolle, som fejl i energimetabolismen spiller for kardiomyopati: fra medfødte fejl til iskæmi. Am Heart J. 2000;139:S120-3.

17. Pauly DF, Pepine CJ. Karnitins rolle i myokardiel dysfunktion. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S35-43.

18. Hoppel C. Carnitins rolle i normal og ændret fedtsyremetabolisme. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S4-12.

19. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Santos MA, Cunha MO. O impacto da L-carnitina nos parâmetros ecocardiográficos da cardiomiopatia dilatada na infância . Rev Socerj. 2005;18 Suppl A:S100.

20. Lev D, Nissenkorn A, Leshinsky-Silver E, Sadeh M, Zeharia A, Garty BZ, et al. Kliniske præsentationer af mitokondrielle kardiomyopatier. Pediatric Cardiology. 2004;25:443-50.

21. Venditti CP, Stanley CA. Defekter i metabolisme af lipider. I: Behrman N. Textbook of Pediatrics. 17th ed. St. Louis: Elsevier; 2004. s. 433-7.