Klinisk evaluering af dimethylfumarat til behandling af recidiverende-remitterende multipel sklerose: effekt, sikkerhed, patientoplevelse og adhærens

Introduktion

Multipel sklerose (MS) er en kronisk inflammatorisk demyeliniserende sygdom i centralnervesystemet karakteriseret ved dysregulering af både medfødte og adaptive immunresponser.1 Selv om patogenesen er uklar, spiller samspillet mellem genetiske, livsstilsrelaterede og miljømæssige faktorer en vigtig rolle.2 Forekomsten af MS er eskaleret i løbet af de sidste par årtier, og sygdommen rammer typisk unge voksne med en højere forekomst hos kvinder.3 Relapsing-remitting multipel sklerose (RRMS) er den mest almindelige indledende subtype, der er karakteriseret ved tydelige tilbagefald, der veksler med en periode med enten fuld helbredelse eller ufuldstændig helbredelse.4 Der findes i øjeblikket 17 sygdomsmodificerende behandlinger (DMT’er) på markedet til behandling af recidiverende-remitterende multipel sklerose (RRMS).5-7 Disse omfatter orale, selvinjicerbare og infusible lægemidler med forskellige virkningsmekanismer og grader af effektivitet.8 På grund af frygt for nåle, vanskeligheder med selvinjektion, reaktioner på injektionsstedet og en række infusionsassocierede reaktioner som hovedpine, udslæt, pyrexi, kvalme og rødme kan orale behandlingsformer synes at være mere tiltalende for patienterne.8-10 Tidligere undersøgelser har også vist større tilslutning og persistens til orale DMT’er sammenlignet med injicerbare DMT’er.11,12

Dimethylfumarat (DMF) blev godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration og Det Europæiske Lægemiddelagentur i marts 2013 til recidiverende former af MS. Selv om DMF for nylig blev godkendt til recidiverende former for MS, går brugen af DMF til psoriasis tilbage til 1990’erne og har i vid udstrækning offentliggjort gunstige effekt- og sikkerhedsdata i litteraturen.13 DMF er et af de førstevalgte midler til behandling af nyopstået RRMS med intermediær sygdomsaktivitet.14 På grund af nem administration, gunstig effekt og bivirkningsprofil var DMF en af de mest ordinerede orale lægemidler efter godkendelsen.3 Men med mere end 5 års anvendelse i den virkelige verden er det afgørende at evaluere patienternes erfaringer og accept af behandlingen.

Virkningsmekanisme

Den nøjagtige virkningsmekanisme for DMF er endnu ikke fuldt ud belyst. De fleste undersøgelser, der er gennemført indtil nu, foreslår, at de terapeutiske fordele ved DMF primært er gennem immunmodulerende og antioxidative mekanismer.

Antioxidativ virkning

På grund af dets evne til kovalent at modificere proteiner ses et hurtigt fald i den vigtigste intracellulære antioxidant Glutathion (GSH) efter eksponering for fumarsyreestere.15 Nedsatte niveauer af GSH fører til en opregulering af transkriptionen af nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2 (Nrf2). Endvidere forårsager monomethylfumarat (MMF), som er en aktiv metabolit af DMF, modifikation af cysteinrest 151 af Kelch-like ECH-associeret protein 1 (KEAP1), som normalt inducerer ubiquitin-medieret nedbrydning af Nrf2. En sådan modifikation forhindrer interaktionen mellem de to molekyler og stabiliserer Nrf2.16 Den resulterende stigning i Nrf2-proteiner translokaliseres til kernen og aktiverer transkription af flere antioxidantgener som glutathion S-transferaser (GST), hæm oxygenase 1 (HO-1) og NAD(P)H: quinon oxidoreduktase (NQO1) og den efterfølgende stigning i produktionen af GSH.17 DMF har også vist sig at forhindre oxidativ stress-induceret apoptose og fremme overlevelsen af neurale stamceller/progenitorceller og differentierede neuroner ved at inducere Nrf2 ERK1/2-MAPK-vejen.18 Dette understøttes af ophør af Nrf2-akkumulering ved indgivelse af ERK1/2-inhibitor, PD98059.18

Immunmodulerende virkninger

DMF og dets aktive metabolit MMF udøver en række immunmodulerende virkninger primært gennem forringelse af NF-κB-signalering. Udtømning af intracellulære GSH-lagre ved hjælp af DMF opregulerer produktionen af hæm oxygenase-1 (HO-1), som binder sig til NF-κB og forhindrer transkriptionen af IL-23p19-genet. DMF forringer også STAT1-fosforylering, hvilket fører til hæmning af IL-12p35-transkriptionen. Dette får dendritiske celler af type II til at producere mere interleukin-10 (IL-10) i stedet for IL-12 eller IL-23. HO-1 hæmmer også T-celleproliferation ved at mindske MHC-klasse II-ekspressionen på antigenpræsenterende celler.19 Desuden hæmmer DMF en nukleær kinase, MSK1-medieret fosforylering af NF-κB/P65-underenheden og histon-3 på serin 10 i DNA, hvilket fører til undertrykkelse af P65’s evne til at binde sig til DNA og dermed hæmmer dens transkriptionelle aktivitet.20 DMF har også vist sig at hæmme TNF alfa og IL-10 induceret nukleær akkumulering af NF-κB/P50-underenheden21 og forhindrer nedbrydning af IκBα, som normalt binder sig til og sekventerer NF-κB-proteiner i cytoplasmaet.22 I sidste ende viste det sig, at undertrykkelse af NF-κB-signalering reducerer nitrogenoxidsyntetase 2 (NOS2), IL-6 og IL-12 genekspression, hvorved proinflammatorisk T-hjælpercelledifferentiering forhindres og også nitrogenoxidinducerede oligodendrocyt- og neuronale skader mindskes.20,22

DMF inducerer apoptose af T-celler ved at nedsætte ekspressionen af det anti-apoptotiske protein Bcl-2 og også på grund af opregulering af Apo2.7, hvilket fører til DNA-fragmentering.23 Desuden udviser DMF immunmodulation ved at påvirke til CCR3+Th2-undergrupper af T-celler. Dette fører til en stigning i antiinflammatoriske cytokiner, IL-4, og et fald i proinflammatoriske cytokiner, IFN-γ og IL-17.24 DMF har også vist sig at ændre den regulatoriske T-cellepopulation ved specifikt at øge pTreg-undergrupper, som er kendt for at fremme perifer tolerance.25

Aktivering af hydroxycarboxylsyre-receptor 2 (HCAR2) med MMF i eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE)-mus førte til et skift i molekylære og funktionelle fænotyper af aktiverede mikroglia fra proinflammatorisk til neuroprotektiv type. Desuden førte HCAR2-medieret aktivering af nedstrøms AMPK-Sirt1-aksen til hæmning af NF-κB. DMF genoprettede synaptiske ændringer ved at modulere glutamatfrigivelsen i musenes corticostriatalbaner.26 Det reducerede også demyelinisering af rygmarven og immuncelleinfiltrering ved at forstyrre neutrofil adhæsion til endothelceller og kemotaksi hos vildtype-mus. Denne effekt blev imidlertid ikke observeret i HCA2-/–mus, hvilket indikerer den potentielle rolle af HCA2 i DMF-induceret neuroprotektion.27

Farmakokinetik

DMF administreres oralt i form af enterisk belagte kapsler med forsinket frigivelse for at forhindre fumarsyreinduceret maveirritation.28 Det hydrolyseres næsten fuldstændigt og hurtigt af esteraser til en aktiv metabolit MMF i det alkaliske miljø i tyndtarmens mucosa. Tilbageværende DMF hydrolyseres enten i portalvenen/plasma eller danner et GSH-addukt, som metaboliseres til mercaptursyre og senere udskilles i urinen. Kun MMF blev påvist i plasmaet, hvilket indikerer, at det er fremherskende i de biologiske virkninger in vivo. MMF metaboliseres yderligere til H2O og kuldioxid gennem tricarboxylsyrecyklussen. DMF er ikke involveret i nogen potentielle interaktioner mellem lægemidler, da der ikke blev identificeret nogen CYP-metabolisme.28,29 Den gennemsnitlige tid, det tog MMF at nå topkoncentrationen (T max) efter indgivelse af 240 mg DMF to gange dagligt (BID) og tre gange dagligt (TID), var henholdsvis 4 og 6 timer. Den gennemsnitlige halveringstid for MMF blev observeret til at være 0,81 timer (BID) og 0,85 timer (TID). Der blev ikke observeret nogen ophobning af MMF ved flere doseringer af DMF.30 Den relativt korte halveringstid og den manglende ophobning understreger vigtigheden af overholdelse af medicineringen. Samadministration af DMF med kalorie- og fedtrig mad er vist at forsinke T max i op til et par timer og et fald i den maksimale plasmakoncentration (C max) med 40 %; det ændrer dog ikke AUC’en. Denne forsinkede metabolisme har vist sig at mindske bivirkninger og øge patientens tolerabilitet.31 En nylig undersøgelse, der analyserede CSF-prøver efter indgivelse af oral DMF, viste, at den maksimale plasmakoncentration (C max) af MMF i CSF varierede mellem 39 og 79 ng/mL, og T max var 7 timer. Interessant nok var forholdet mellem CSF- og plasmakoncentrationen af MMF efter 7 timer 15 %, hvilket tyder på, at MMF potentielt kan krydse blod-hjernebarrieren og udøve en direkte neuroprotektive virkning.32

Effektivitet

Klinisk effekt

To fase 3-undersøgelser, nemlig CONFIRM og DEFINE, har vist effekt af DMF i behandlingen af RRMS. I DEFINE-undersøgelsen var der en signifikant reduktion i den annualiserede tilbagefaldsrate (ARR) i DMF-gruppen (53 % med BID og 48 % med TID) sammenlignet med placebo efter 2 år33 . Der blev konstateret en signifikant reduktion i andelen af patienter med bekræftet sygdomsprogression efter 3 måneder (38 % med BID og 34 % med TID).33 I CONFIRM-undersøgelsen var den DMF-associerede reduktion i ARR 44 % (ved BID-dosering) og 51 % (ved TID-dosering) over en periode på 2 år sammenlignet med placebo.34 Interessant nok forårsagede DMF en hurtig (dvs. inden for 12 uger efter påbegyndelse af DMF) og vedvarende reduktion af ARR og kumulativ risiko for tilbagefald sammenlignet med placebo.35 I CONFIRM-undersøgelsen var DMF forbundet med et bemærkelsesværdigt fald i invaliditetsprogression sammenlignet med placebo, men forskellen var ikke statistisk signifikant. En integreret analyse af både DEFINE- og CONFIRM-undersøgelserne viste imidlertid en betydelig reduktion i den bekræftede handicapfremgang målt ved Expanded Disability Status Scale (EDSS) både efter 12 uger og 24 uger sammenlignet med placebo36 . Integreret post-hoc-analyse viste også en signifikant sammenhæng mellem DMF og funktionelle forbedringer målt ved MSFC-score (Multiple Sclerosis Functional Composite) sammenlignet med placebo (gennemsnitlig ændring i MSFC var 0,054 i DMF vs. -0,053 i placebo).37

DMF har vist en bemærkelsesværdig neuroradiologisk effekt. Resultaterne fra MRI-kohorten i DEFINE- og CONFIRM-undersøgelsen viste en signifikant reduktion i antallet af nye eller voksende T2-hyperintense og Gadolinium-forstærkende læsioner efter 6 måneder, og effekten var vedvarende efter 1 og 2 år.34,38 En lille retrospektiv undersøgelse udført i en reel verden viste tilsvarende en lavere rate af helhjerneatrofi over en periode på 1 år.39 Desuden viste helhjernemagnetiseringsoverførselsforholdet (MTR), et sandsynligt mål til vurdering af myelindensitet i hjernevæv analyseret fra DEFINE-undersøgelsen, en signifikant stigning i myelindensitet på 0,129 % med DMF BID og 0,096 % med DMF TID over 2 år, mens der blev bemærket et fald i myelindensitet i placebogruppen (-0,386 %), hvilket underbygger den neuroprotektive rolle af DMF.38

Ingen tegn på sygdomsaktivitet (NEDA) status er en nyttig hybridmåling, der anvendes til validering af terapeutisk respons. NEDA-status anses for at være opnået, hvis der ikke er nogen tilbagefald, ingen 12 ugers invaliditetsprogression (klinisk NEDA) og ingen MRI-aktivitet (neuro radiologisk NEDA). En integreret analyse af MRI-kohorten i DEFINE- og CONFIRM-forsøgene viste, at en signifikant højere procentdel af patienterne opnåede generel NEDA i DMF-behandlingsgruppen sammenlignet med placebo over 2 år (26 % vs. 12 %), med en relativ risikoreduktion på 42,7 %.40

Den vedvarende kliniske og neuroradiologiske effekt er blevet påvist i langtidsforlængelsen af disse undersøgelser (ENDORSE).41 Femårige interimsresultater (2 år af CONFIRM/DEFINE og 3 år af ENDORSE) viste lav klinisk og MRI-sygdomsaktivitet og acceptabel sikkerhedsprofil for patienter, der fortsatte DMF BID- eller TID-dosering. Flere hidtil offentliggjorte undersøgelser efter markedsføringen og undersøgelser i den virkelige verden har underbygget langtidseffekten af DMF.42-45

Patientrapporterede resultater

Vurdering af patientoplevelser ved hjælp af patientrapporterede resultater (PRO’er) er værdifuldt for at underbygge behandlingens effektivitet.46 MS er kendt for at påvirke patienternes livskvalitet betydeligt.47 Vurdering af den sundhedsrelaterede livskvalitet (HRQoL) blev foretaget ved baseline og ca. hver 12-24 uge i begge fase 3-undersøgelser ved hjælp af 3 PRO’er, nemlig Short form (SF-36 spørgeskema), EuroQol-5D (EQ-5D) instrumenter og patientens globale vurdering af velbefindende visuel analog skala (VAS). Der blev bemærket en større forringelse af HRQoL hos patienter med højere handicapscorer og hos dem, der havde et tilbagefald. DMF viste sig enten at øge eller stabilisere HRQoL-scorerne hos de behandlede patienter signifikant, mens der blev bemærket et fald i placebogruppen. Hos patienter, der havde ≥1 tilbagefald i løbet af undersøgelsesperioden, viste behandling med DMF sig at reducere virkningen af tilbagefald, hvilket fremgik af mindre grad af reduktion eller endog forbedring af SF-36 Physical component scores (PCS) og Mental component scores (MCS) sammenlignet med et stadigt fald i placebogruppen (tabel 1).48,49 En sådan forbedret patientopfattet sundhedsstatus efter behandling med DMF kan påvirke patienternes accept positivt og fremme behandlingstilfredsheden. Overbevisende nok viste to store observationsundersøgelser, nemlig PROTEC- og ESTEEM-undersøgelsen, en stabil eller højere PROs-score ved brug af DMF i den virkelige verden svarende til den effekt, der blev set i fase 3-forsøg.42,43 Det er værd at bemærke, at patienter, der blev behandlet med DMF, havde en mere positiv indvirkning på HQRoL og efterfølgende arbejdsproduktivitet sammenlignet med andre førstelinjebehandlinger som interferon og glatirameracetat. De data, der blev indsamlet ved hjælp af patienternes selvudfyldningsskemaer, viste højere resultater med hensyn til HRQoL og arbejdsproduktivitet hos DMF-patienter end hos patienter, der modtog en behandling med interferon eller glatirameracetat50 .

Tabel 1 Oversigt over patientrapporterede resultater fra fase 3-forsøg

Bivirkninger

DMF har vist en god sikkerheds- og tolerabilitetsprofil i to store kliniske fase 3-forsøg. Skylning og gastrointestinale (GI) hændelser (som omfattede diarré, øvre mavesmerter, kvalme og opkastninger) var de almindelige symptomer, som patienterne oplevede efter indtagelse af DMF. I en integreret analyse af CONFIRM/DEFINE var forekomsten af GI-bivirkninger (AE’er) 40 % i DMF-gruppen sammenlignet med 31 % i placebogruppen over 2 år. Tilsvarende var forekomsten af flushing 45 % i DMF-gruppen sammenlignet med 8 % i placebogruppen. Det er bemærkelsesværdigt, at forekomsten af flushing og GI AE’er var højest i den første måned og derefter reduceredes betydeligt.51 Forekomsten af alvorlige bivirkninger var ens i begge grupper. Der blev ikke rapporteret nogen forekomst af maligniteter. Den samlede forekomst af infektioner på tværs af alle behandlingsgrupperne var ens. De mest almindelige infektioner, der blev rapporteret i DMF-gruppen, omfattede nasopharyngitis, urinvejsinfektioner, infektioner i de øvre luftveje, bronkitis og influenza.33,34

Langtidsopfølgningsdata fra ENDORSE-undersøgelsen viste også en gunstig risiko-/fordelsprofil for DMF. Patienter, der fortsatte med DMF, rapporterede oftere om tilbagefald af multipel sklerose og nasopharyngitis, mens rødme og GI-hændelser var mere almindelige hos patienter, der var nye på DMF. Den samlede incidens af bivirkninger, herunder alvorlige bivirkninger, var dog ens i alle behandlingsgrupper.41

DMF er kendt for at forårsage apoptose af lymfocytter, hvilket resulterer i lymfocytopeni. I DEFINE/CONFIRM blev det rapporteret, at lymfocyttallet faldt med ca. 30 % i løbet af det første år, hvorefter niveauerne senere plateauede. Ca. 6 % af patienterne udviklede lymfopeni af grad 3 (absolut lymfocyttal (ALC) på mindre end 0,5×109/L) i behandlingsgruppen mod mindre end 1 % i placebogruppen.33,34 En femårig interimsanalyse af ENDORSE-undersøgelsen viste, at forekomsten af lymfopeni af grad 3 var 7-8 % hos patienter, der fortsatte med DMF i forlængelsesfasen, og 6-9 % hos patienter, der blev skiftet fra placebo til DMF.41 I en nyere real-world undersøgelse af 405 patienter i DMF-behandling var forekomsten af lymfopeni højere end den, der blev observeret i fase 3-studier (17 % af patienterne udviklede grad 2 lymfopeni og 11 % havde grad 2+3 lymfopeni ).52 Risikoen for lymfopeni viste sig at stige med højere alder, især >55 år, patienter med lave baseline-ALC’er, længere sygdomsvarighed og patienter, der tidligere har været i behandling med natalizumab.44,45 Patienter med lymfopeni af grad 2 eller derover havde vedvarende lave tællinger, der ofte nødvendiggjorde ophør af behandlingen, og det blev observeret, at de først normaliserede sig efter en periode på >5 måneder.45

Nitten tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er blevet rapporteret efter brug af fumarsyreestere, hvoraf 5 blev rapporteret hos RRMS-patienter. Blandt disse 5 patienter havde 3 vedvarende lymfopeni af grad 3 i >6 måneder og 1 havde lymfopeni af grad 2.53 Alle de 19 tilfælde havde imidlertid lave CD4+ og CD8+ T-celler, med en mere udtalt reduktion i CD8+ T-celler.54 Et nyligt offentliggjort tilfælde af en 76-årig patient i DMF-behandling (siden april 2014) blev tilfældigt fundet med John Cunningham-virus (JCV) DNA i CSF (1.988.880 kopier/mL) og serum og stærkt positive anti-JCV-antistoffer i CSF og serum på trods af ingen symptomer på PML eller global lymfopeni (ALC’er var altid >1240). Der var imidlertid en reduktion i CD8+ T-celle-niveauet og en stigning i CD4+/CD8+-forholdet på trods af normale ALC’er, hvilket tyder på vigtigheden af at overvåge disse delmængder.55

Hepatisk dysfunktion eller transaminitis er en anden potentiel bivirkning af DMF. En højere procentdel af patienter med forhøjede leveraminotransferase-niveauer mere end 3 gange over normalgrænsen blev observeret i den DMF-behandlede gruppe sammenlignet med placebo i DEFINE-undersøgelsen (6 % vs. 3 %), mens der ikke blev bemærket nogen forskel på tværs af undersøgelsesgrupperne i CONFIRM-undersøgelsen.33,34 Selv om der ikke er rapporteret om tilfælde af leversvigt i fase 3-forsøg, blev der i alt observeret 14 klinisk signifikante tilfælde af leverskader efter brug af DMF i den virkelige verden, enten på grund af DMF-overfølsomhed, infektion eller autoimmun hepatitis, med debut så tidligt som en måned efter indførelsen.56

Information om patientens overholdelse af reglerne

Patienter med multipel sklerose er udsat for langvarige behandlingsregimer, og derfor spiller overholdelse af medicinen en afgørende rolle for sygdomskontrollen. Højere behandlingstilslutning mindsker også den økonomiske byrde for patienterne ved at mindske MS-relaterede hospitalsindlæggelser, tilbagefald og relaterede omkostninger.57

I DEFINE-undersøgelsen var afbrydelsesprocenterne på tværs af DMF- og placebogrupperne ens (henholdsvis 31 % og 35 %). Specifikt var andelen af patienter, der skiftede til anden MS-medicin, lavere i DMF-gruppen (6 % i BID- og 5 % i TID BG 12-gruppen) sammenlignet med placebo (13 %).33 I CONFIRM-undersøgelsen var ophørsprocenten og andelen af patienter, der skiftede til alternativ MS-medicin, højere i placebogruppen sammenlignet med den DMF-behandlede gruppe (36 % mod 30 % i BID- og 28 % i TID-gruppen).34 De samlede afbrydelsesrater sekundært til bivirkninger i begge undersøgelser var sammenlignelige mellem behandlings- og placebogruppen med flushing og GI AE’er, der i højere grad bidrog til afbrydelsen (figur 1).51 ENDORSE-data viste, at de patienter, der var nye i DMF-behandling, havde højere afbrydelsesrater sekundært til bivirkninger (PBO til DMF – 14-26 %) sammenlignet med dem, der blev fortsat i DMF-behandling (6-7 %).41 Denne signifikante forskel i afbrydelsesfrekvenserne skyldes i høj grad GI-forstyrrelser og rødme, der optræder tidligt i DMF-behandlingen.

Figur 1 Dimethylfumarat (DMF) patienters adhærensdata fra fase 3-undersøgelser.Forkortelser: D/C, afbrudt; BID, to gange dagligt; MS, multipel sklerose; GI, gastrointestinal; AE, bivirkninger; Andre, personlige årsager eller beslutninger, flytning til et andet geografisk område, ønske om at blive gravid, faktisk graviditet, tabt til opfølgning, investigatorbeslutning, opfattet manglende effekt og tidligere at have opfyldt de protokollede definerede tilbagefaldskriterier for alternativ MS-medicin.

Flere undersøgelser efter markedsføringen har også evalueret tolerabilitet og overholdelse af DMF (tabel 2). Et åbent, enarmigt studie (TOLERATE) blev gennemført for at vurdere GI-tolerabilitet i den virkelige verden ved hjælp af eDiaries til at dokumentere GI-hændelser (hyppighed, sværhedsgrad, varighed) og også afbødningsstrategier i en periode på 12 uger.58 Undersøgelsen viste, at 14,7 % af patienterne på DMF afbrød behandlingen, hvoraf 10 % skyldtes AE’er. I alt 6,6 % af patienterne afbrød på grund af GI AE’er på trods af at de modtog symptomatisk behandling. Også DMF-inducerede overfølsomhedsreaktioner og forhøjelse af AST, ALT og GGT’er blev rapporteret som årsag til behandlingsafbrydelser. I en anden undersøgelse (MANAGE) viste det sig, at afbrydelsesprocenten på grund af AE’er var 9,9 %, hvoraf 7,3 % af patienterne afbrød behandlingen på grund af GI-intolerance.59 Desuden var vedvarende lymfopeni på grund af DMF årsag til, at behandlingen blev afbrudt i klinisk praksis i modsætning til i CONFIRM-forsøget, hvor der ikke blev rapporteret om afbrydelser på grund af denne årsag.44 I en befolkningsbaseret kohortestudie af 400 patienter var kun 43 % af patienterne persisterende (dvs. ingen behandlingsafbrydelse ≥60 dage eller skift til en anden DMT) ved afslutningen af 2-årig behandling, hvilket afspejler lav persistens over for DMF i den virkelige verden sammenlignet med fase 3-forsøg.60 Selv om DMF har vist sig at være lige så effektiv som fingolimod og overlegen i forhold til teriflunomid,61 tyder flere hidtil offentliggjorte undersøgelser, der sammenligner tolerabilitetsprofilen for disse oralt indgivne DMT’er, på, at DMF har lavere adhærens og persistens sammenlignet med enten fingolimod eller teriflunomid, især på grund af bivirkninger, hvilket indikerer et tvingende behov for at håndtere intolerabilitet over for dimethylfumaratbehandling.62,63 Doseringsfrekvensen er også en vigtig faktor for at påvirke adhærens til behandlingen. Selv om per oral indgift er mere praktisk, har undersøgelser vist, at den flerdaglige dosering kan påvirke patientens valg og compliance64,65 .

Tabel 2 Evidens fra den virkelige verden for overholdelse af dimethylfumarat

Måder til fremme af overholdelse af behandlingen

Givet evidensen for god klinisk og radiologisk effekt i pivotalforsøg og i klinisk praksis, er der behov for at tage fat på dårlig overholdelse af behandlingen og forhindre, at behandlingen afbrydes.

Patientuddannelse og forventningsafstemning

Patientrådgivning og forventningsafstemning forud for behandlingsstart er af eksperter blevet anbefalet som et meget effektivt middel til at fremme adhærens og vedholdenhed i behandlingen66 . En standardprotokol for sygeplejeinitiering, også kaldet New York University (NYU) initieringsprotokol, der er udviklet af et sygeplejeteam på NYU MS comprehensive center, afspejler vigtigheden af effektive sygeplejestrategier og uddannelse med henblik på at forbedre DMF-tolerabiliteten.67 Protokollen omfatter uddannelse af patienten og familiemedlemmer før behandlingsstart, give dem skriftlige og mundtlige instruktioner til at forebygge og håndtere bivirkninger, tilskynde til brug af ugentlig dagbog for at hjælpe med at spore bivirkninger og afbødningsstrategier, gennemgå sikkerhedsovervågningsprotokoller, regelmæssige opfølgninger for at vurdere medicinens tolerabilitet. En retrospektiv undersøgelse, der sammenlignede afbrydelsesprocenter hos patienter, der fulgte NYU-protokollen i forhold til Biogen-protokollen, viste højere tolerabilitet og lavere afbrydelsesprocenter efter 6 uger med NYU-protokollen (2,5 % mod 12 %).67 I en webbaseret undersøgelse, der blev gennemført blandt tyske MS-patienter ved hjælp af et anonymt spørgeskema, blev det observeret, at patienter, der havde realistiske forventninger til behandlingsresultater, pålidelige informationskilder og gode selvforvaltningsfærdigheder, var stærkt korreleret med adhærent adfærd. Individualiserede coaching-samtaler, der blev tilbudt gennem patientrådgivningsprogrammer (PCP) til deltagerne baseret på deres adherente adfærd, rapporterede at have en lav behandlingsafbrydelsesprocent (3,7 %) sammenlignet med dem, der ikke blev coachet, hvilket indikerer vigtigheden af et godt støttesystem til fremme af patientadhærens.68

Gastrointestinale bivirkninger

Og selv om gastrointestinale bivirkninger er forbigående, er de yderst ubehagelige for patienterne. Gennem en Delphi-proces blev der opnået konsensus blandt nordamerikanske klinikere om strategier til håndtering af GI-bivirkninger. Baseret på undersøgelsesresultaterne anses samtidig administration af DMF sammen med et måltid for at være en effektiv måde at minimere forekomsten og sværhedsgraden af GI AEs på. Mad med højt fedtindhold (såsom jordnøddesmør, yoghurt og ost), højt proteinindhold og lavt stivelsesindhold anbefales af de fleste af respondenterne.69 I både MANAGE- og TOLERATE-undersøgelserne blev patienterne anbefalet at tage medicinen sammen med eller inden for 1 time efter et måltid. Der blev observeret en beskeden reduktion i forekomsten af GI AEs hos de patienter, der konsekvent tog DMF sammen med måltidet. Påfaldende nok var procentdelen af patienter med alvorlige GI-udfald i MANAGE-undersøgelsen signifikant lavere (7,7 %) hos patienter, der tog DMF regelmæssigt sammen med mad, sammenlignet med dem, der ikke tog DMF regelmæssigt sammen med mad (15,5 %). Imidlertid var det kun 17 % af deltagerne i MANAGE og 24 % i TOLERATE, der regelmæssigt overholdt disse instruktioner.58,59 Ifølge Biogens receptoplysninger anbefales patienterne at tage 120 mg DMF BID i de første 7 dage som startdosis efterfulgt af 240 mg BID som vedligeholdelsesdosis,31 men langsommere titrering i mere end 7 dage (≤4 uger) til vedligeholdelsesdosis viste sig at øge GI-tolerabiliteten.69 En undersøgelse udført på raske frivillige, der modtog langsom titrering af DMF, viste imidlertid ingen virkninger på GI-tolerabiliteten.70

En modificeret titreringsskema er blevet foreslået af et sygeplejeteam som en del af NYU-initieringsprotokollen, der anbefaler dosering som følger: 120 mg OD i de første 14 dage, efterfulgt af 240 mg OD i de næste 14 dage, efterfulgt af 240 mg BID. Interessant nok viste en retrospektiv journalgennemgang, at patienter, der fulgte NYU-initieringsprotokollen, havde højere GI-tolerabilitet sammenlignet med patienter på Biogen-protokollen (1,9 % vs. 8 %).67

Temporær dosisreduktion er en anden mulighed for at fremme GI-tolerabilitet hos patienter, der udvikler alvorlige GI AE’er, mens de er på 240 mg BID. Det er tilrådeligt at skifte til 120 mg BID i 1 til 2 uger og langsomt re-titrere til vedligeholdelsesdosis over en periode på 4 uger. Hos patienter, der ikke kan tåle selv efter re-titrering, overvejes ophør af DMF.31,69 Symptomatisk behandling af GI AEs anbefales af eksperter for at lindre symptomerne. I en Delphi-undersøgelse var de fleste klinikere enige om at anvende ondansetron, bismuth subsalicylat og promethazin mod kvalme og opkastning, antacida mod kvalme, bismuth subsalicylat, antacida og behandling med anti-sekretoriske lægemidler mod mavesmerter og loperamid og diphenoxylat/atropin mod diarré.69 I både MANAGE- og TOLERATE-undersøgelserne blev sværhedsgraden af GI AEs reduceret ved anvendelse af symptomatisk behandling. Især var brugen af symptomatisk behandling maksimal i løbet af de første 1-4 uger, og ved 12. uge krævede kun 10 % af patienterne i MANAGE-undersøgelsen og 3,3 % af patienterne i TOLERATE-undersøgelsen symptomatisk behandling.58,59 En nyere placebokontrolleret undersøgelse (PREVENT) viste, at bismuth subsalicylat er effektivt til at reducere forekomsten og sværhedsgraden af flatulens og diarré sammenlignet med placebo.71 En lille enarmet undersøgelse viste effektiviteten af 10 mg montelukast med hensyn til at dæmpe GI AEs.72 I MITIGATE-undersøgelsen var montelukastadministration imidlertid ikke forbundet med nogen signifikant ændring i incidensen og sværhedsgraden af GI AEs sammenlignet med placebo.73

Flushing

Forbehandling med aspirin har vist sig at være vellykket med hensyn til at dæmpe flushing. En undersøgelse udført på raske frivillige viste, at forbehandling med 325 mg aspirin (ASA) 30 minutter før DMF-dosering reducerede forekomsten, sværhedsgraden og antallet af flushing-hændelser sammenlignet med placebogruppen, men der blev ikke bemærket nogen effekt på varigheden af hver enkelt hændelse.70 Brug af aspirin havde ingen negativ indvirkning på GI-relaterede hændelser eller på farmakokinetiske parametre eller virkningen af DMF.30 Ud over aspirin er indtagelse af medicinen sammen med mad og antihistaminer yderligere anbefalinger givet af eksperter.66 Desuden havde patienter, der blev behandlet med NYU-initieringsprotokollen, lavere afbrydelsesrater på grund af flushing sammenlignet med dem på Biogen-protokollen (0,5 % vs. 3,2 %).67

Lymfopeni og levertoksicitet

På Biogen-receptetiketten anbefales det at indhente en komplet blodtælling, herunder ALC’er, inden DMF påbegyndes, og opfølgende prøver hver 6. til 12. måned. Hos patienter med ALC’er på under 0,5×109/L og vedvarende i >6 måneder anbefales det at afbryde behandlingen for at forebygge risikoen for PML.31 I en retrospektiv undersøgelse af patienter, der udviklede lymfopeni på standard vedligeholdelsesdosis og efterfølgende blev skiftet til partiel dosis, dvs. 240 mg en gang dagligt eller mindre, sås en reduktion i graden af lymfopeni efter dosisreduktion uden nogen form for nedsat effekt, hvilket tyder på, at behandling med partiel dosis er en effektiv tilgang hos sådanne patienter73 .

På grund af stigende rapporter om tilfælde af leverskader i klinisk praksis anbefales det på Biogens receptpligtige etiket at måle serumaminotransferase-, alkalisk fosfatase- (ALP) og totalbilirubinniveauer før påbegyndelse af DMF-behandling og også under behandlingen, som klinisk indiceret. I tilfælde af alvorlig leverskade anbefales det at afbryde behandlingen.31

Konklusion

I de seneste år er der sket en betydelig stigning i antallet af godkendte DMT’er til recidiverende former for MS, og det ser ud til, at denne liste i de kommende år sandsynligvis vil vokse yderligere. Med de stigende valgmuligheder, der er til rådighed for patienter og læger, bliver det vigtigere at foretage et individuelt tilpasset valg af medicin baseret på patientens tolerabilitet og adhærens. Der er god dokumentation til støtte for effektiviteten af DMF fra to kliniske fase 3-forsøg (DEFINE33 og CONFIRM34) og en foreløbig analyse af en udvidelsesundersøgelse41 (ENDORSE). DMF er også blevet vist at fremme klinisk og radiologisk NEDA hos patienter med RRMS. Da DMF er et oralt middel med en relativt gunstig risiko-/fordelsprofil, synes det desuden at være foretrukket af mange som et førstevalgsmiddel. Det har imidlertid vist sig, at dets AE’er, især GI-dysfunktion og rødme, begrænser patienternes adhærens. Anvendelse af forskellige nyttige strategier i den virkelige verden, herunder patientuddannelse, forbehandling med aspirin, langsom titrering, indgivelse af DMF sammen med mad, midlertidig dosisreduktion (om nødvendigt) og anvendelse af symptomatiske behandlinger kan være nyttige til at fremme patienternes overholdelse af reglerne og compliance. I betragtning af den relativt nylige introduktion af DMF i den virkelige verden er der behov for yderligere overvågning efter markedsføringen for at konkludere patienternes overholdelse og tolerabilitet. Desuden vil sundhedspersonalet have en vigtig rolle i den fortsatte overvågning og indberetning af bivirkninger i forbindelse med DMF.