Klinisk anvendelighed af meget høje og meget lave niveauer af C-reaktivt protein på tværs af alle Framingham-risikoscorer

Højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP) har vist sig at være en stærk uafhængig risikofaktor for fremtidige kardiovaskulære hændelser, der tilføjer prognostisk information på alle niveauer af LDL-kolesterol, på alle niveauer af Framingham Risk Score (FRS) og på alle niveauer af det metaboliske syndrom.1 På grundlag af offentliggjorte data fra store, prospektive kohorter2-9 udsendte Centers for Disease Control and Prevention og American Heart Association (CDC/AHA) i januar 2003 det første sæt kliniske retningslinjer for hsCRP som en del af den globale risikoprædiktion og foreslog, at hsCRP-niveauer på <1, 1 til <3 og ≥3 mg/L anvendes til at repræsentere lav, moderat og høj vaskulær risiko10 . Efterhånden som klinikere er begyndt at anvende hsCRP på regelmæssig basis, er der imidlertid opstået spørgsmål om nytten af både meget høje og meget lave hsCRP-niveauer. Især har nogle læger udtrykt bekymring over, at meget høje niveauer af hsCRP (>10 mg/L) kan repræsentere uspecifik inflammation og derfor ikke har positiv prædiktiv værdi. Samtidig har andre givet udtryk for bekymring for, at meget lave hsCRP-niveauer kan give patienterne en falsk følelse af sikkerhed, især når der er andre traditionelle risikofaktorer til stede. Vi har behandlet disse kliniske spørgsmål i den storstilede Women’s Health Study, hvor baseline-niveauer af hsCRP samt FRS blev målt blandt 27 939 tilsyneladende raske kvinder, som blev fulgt op over en 9-årig periode med henblik på forekomsten af de første kardiovaskulære hændelser.

Metoder

The Women’s Health Study er et igangværende forsøg med aspirin og E-vitamin i primær forebyggelse, der gennemføres blandt amerikanske kvinder i alderen ≥45 år uden nogen tidligere historie med kardiovaskulær sygdom eller kræft. Deltagerne blev indskrevet mellem november 1992 og juli 1995, hvor de gav detaljerede oplysninger om demografiske, livsstilsrelaterede og adfærdsmæssige risikofaktorer. Blandt de kvinder, der blev tilmeldt, afgav 28 345 en basisblodprøve, hvoraf 27 939 fik foretaget en vellykket måling af LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og hsCRP.9 Som beskrevet andetsteds, er alle kvinder blevet fulgt op for indtrufne kardiovaskulære hændelser, herunder ikke-dødelig myokardieinfarkt, ikke-dødelig iskæmisk slagtilfælde, koronarrevaskulariseringsprocedurer og kardiovaskulær død.9

I overensstemmelse med retningslinjerne udstedt af CDC/AHA10 klassificerede vi i første omgang alle deltagere i undersøgelsen i 3 grupper på grundlag af baseline hsCRP-niveauer på <1, 1 til <3 og ≥3 mg/L. Cox proportional-hazards-modeller blev derefter anvendt til at beregne relative risici for fremtidige kardiovaskulære hændelser på tværs af disse 3 undersøgelsesgrupper. Vi behandlede derefter spørgsmålet om, hvorvidt meget høje eller meget lave niveauer af hsCRP har klinisk relevans for risikoprædiktion i 2 faser. For det første, for at undgå muligheden for dataafledte resultater, omklassificerede vi i første omgang alle deltagere i 1 af 10 grupper baseret på stigende deciler af fordelingen af hsCRP. For det andet gentog vi disse analyser for at øge den kliniske anvendelighed, efter at vi havde klassificeret alle deltagere i 1 af følgende kategorier af baseline hsCRP: <0.5, 0,5 til <1,0, 1,0 til <2,0, 2,0 til <3,0, 3,0 til <4,0, 4,0 til <5,0, 5,0 til <10,0, 10,0 til <20,0, og ≥20,0 mg/L. I hvert tilfælde blev der anvendt Cox proportional-hazards-modeller til at beregne relative risici på tværs af hele spektret af hsCRP-niveauer. For alle modeller beregnede vi både rå relative risici og relative risici justeret for FRS og desuden for diabetes. Da hormonerstatningsterapi (HRT) er kendt for at forhøje hsCRP-niveauerne, gentog vi alle analyser for den undergruppe af kvinder, der ikke brugte disse midler ved studiestart.

Resultater

Risikofaktorprofilen for deltagerne i Women’s Health Study ligner den for den generelle befolkning både med hensyn til lipidniveauer og andelen, der har metabolisk syndrom.11 Blandt de 27 939 kvinder, der blev evalueret i denne analyse, var 12 % rygere ved studiestart, 2,5 % havde diabetes, og 25 % havde en historie med forhøjet blodtryk. Det gennemsnitlige body mass index var 25,9 kg/m2. Mellem undersøgelsens start og tidspunktet for denne analyse blev der rapporteret 698 første kardiovaskulære hændelser, som blev bekræftet af slutpunktskomitéen.

Tabel 1 viser de rå og FRS-justerede relative risici for fremtidige kardiovaskulære hændelser i henhold til de kliniske cutpoints, der er fastsat i CDC/AHA-retningslinjerne. Sammenlignet med kvinder med baseline hsCRP-niveauer <1 mg/L var den rå relative risiko for dem med baseline hsCRP-niveauer mellem 1 og <3 mg/L 1,7 (95 % CI, 1,4 til 2,2), mens den relative risiko for dem med baseline hsCRP-niveauer ≥3 mg/L var 3,0 (95 % CI, 2,4 til 3,7) (P for tendens på tværs af grupper <0,001). Som forventet blev disse risici dæmpet, men forblev statistisk signifikante i modeller justeret for FRS og desuden for diabetes. Som det også fremgår af tabel 1, var disse virkninger fortsat statistisk signifikante i undergruppeanalysen af de 15 745 kvinder, der ikke tog HRT ved studiestart (P for trend på tværs af grupper <0,001).

Tabel 2 viser rå og FRS-justerede relative risici for fremtidige kardiovaskulære hændelser i analyser, hvor hsCRP-niveauerne blev klassificeret i 10 grupper baseret på nøjagtige decil cutpoints. Som det fremgår, er der en stærk og meget signifikant lineær sammenhæng mellem baseline hsCRP og fremtidig kardiovaskulær risiko på tværs af hele spektret af hsCRP-niveauer. Specifikt var de rå relative risici fra de allerlaveste (referent) til de allerhøjeste deciler af baseline hsCRP 1,0, 1,3, 2,6, 2,2, 3,0, 3,4, 3,6, 4,2, 5,1 og 6,3 (P for tendens på tværs af grupperne <0,001). Efter justering for FRS var disse risikostimater 1,0, 0,9, 1,7, 1,3, 1,7, 1,7, 1,6, 1,7, 1,9, 2,1 og 2,4 (P for trend på tværs af grupper <0,001). Næsten identiske resultater blev observeret i den undergruppe, der ikke tog HRT ved studiestart (P for trend <0,001).

Tabel 3 viser rå og justerede relative risici for fremtidige kardiovaskulære hændelser i analyser, hvor baseline hsCRP-værdierne blev defineret i henhold til klinisk anvendelige cutpoints for hsCRP snarere end strenge deciler. Igen blev der i analyser af både den samlede kohorte og dem, der ikke tog HRT, observeret en meget signifikant sammenhæng mellem hsCRP og risiko over hele spektret af hsCRP-værdier. Specifikt blev den allerlaveste risiko observeret blandt dem i referencegruppen med hsCRP-niveauer <0,5 mg/L, mens risikoen var næsten 8 gange højere blandt dem med hsCRP-niveauer på over 20 mg/L (rå relativ risiko, 7,6; 95 % CI, 4,7 til 12,1). Disse virkninger var endnu stærkere i den undergruppe, der ikke anvendte HRT, hvor den rå relative risiko for dem med hsCRP-niveauer ≥20 mg/L var næsten 10-dobbelt forøget. Alle resultater forblev statistisk signifikante efter justering for FRS og desuden for diabetes (P for tendens på tværs af grupper <0,001 for både den samlede kohorte og ikke-HRT-brugere).

Figur 1 viser den relative indvirkning af både meget høje og meget lave niveauer af hsCRP på den fremtidige vaskulære risiko ved hjælp af klinisk relevante cutpoints for hsCRP. Til sammenligning er de CDC/AHA-skæringspunkter på <1, 1 til <3 og ≥3 mg/L, der anvendes til at bestemme lav, moderat og høj risiko, også vist. Figur 2 viser den prædiktive værdi af hsCRP-niveauer blandt dem med beregnede 10-års Framingham-risici på over og under 10 %.

Slutteligt, fordi diabetes ofte betragtes som en koronar risikoækvivalent, gentog vi vores analyser for de kvinder, der var fri for diabetes ved studiestart. Blandt disse kvinder var de relative risici for dem med baseline hsCRP-niveauer <0,5, 0,5 til <1,0, 1,0 til <2,0, 2,0 til <3,0, 3,0 til <4,0, 4.0 til <5,0, 5,0 til <10,0, 10,0 til <20,0 og ≥20,0 mg/L var henholdsvis 1,0, 2,1, 2,6, 3,0, 3,6, 4,0, 4,6, 4,6, 5,0 og 7,4 (P for trend <0.001).

I alle analyser blev der opnået stort set identiske resultater, når de enkelte komponenter af FRS blev anvendt.

Diskussion

Disse prospektive data indikerer, at den prædiktive værdi af hsCRP for fremtidige kardiovaskulære hændelser er lineær over hele værdispektret. Vigtigst er det, at disse data viser, at både meget høje (>10 mg/L) og meget lave (<0,5 mg/L) hsCRP-niveauer giver vigtige prognostiske oplysninger om vaskulær risiko over hele spektret af FRS. Disse observationer var konsistente i analyser, der anvendte deciler af hsCRP samt klinisk relevante cutpoints, og var til stede i den samlede kohorte såvel som i undergrupperne af dem, der ikke tager HRT, og dem uden diabetes.

De foreliggende data har både klinisk og patofysiologisk relevans. Fra et klinisk perspektiv viser disse data, at den prædiktive værdi af hsCRP er stærkt lineær over hele værdiintervallet. Der er således ikke blot ingen beviser i disse data for nogen tærskeleffekt, men der er heller ingen beviser for, at usædvanligt lave eller usædvanligt høje værdier repræsenterer falsk-positive fund. Tværtimod tyder disse data på, at der er en betydelig prædiktiv værdi af hsCRP-niveauer ud over de intervaller, der er foreslået i de nylige CDC/AHA-retningslinjer for anvendelse af hsCRP.10 Ud over den “højrisikogruppe”, der af CDC/AHA defineres som havende hsCRP-niveauer mellem 3 og 10 mg/L, synes der således at være en “meget højrisikogruppe” med hsCRP-niveauer på over 10 mg/L (som i vores undersøgelse udgjorde 5,5 % af den samlede population). Selv om niveauer af hsCRP ≥20 mg/L var sjældne (2,2 % af den samlede befolkning), blev det desuden observeret, at disse personer havde den allerhøjeste risiko for fremtidige vaskulære hændelser. I modsætning hertil syntes risikoen at være meget lav for personer i den anden ende af spektret med hsCRP-niveauer <0,5 mg/L (15,1 % af undersøgelsespopulationen). Faktisk syntes denne gruppe at have en meget lav risiko, selv sammenlignet med dem med hsCRP-niveauer mellem 0,5 og 1,0 mg/L. Som det fremgår af vores multivariate analyser, var dette sandt, selv når der var andre risikofaktorer til stede og efter justering for FRS og desuden for diabetes.

Fra et patofysiologisk perspektiv rejser disse analyser også flere spændende spørgsmål. For det første giver observationen af, at personer med usædvanligt lave niveauer af hsCRP har meget lav risiko for fremtidige kardiovaskulære hændelser, klinisk støtte til konceptet om, at CRP selv kan have en direkte rolle i atherothrombose, og rejser muligheden for, at et næsten fravær af CRP faktisk kan være beskyttende. For eksempel begynder mus, der er transgene for humant CRP, ikke blot at udtrykke forhøjede CRP-niveauer for første gang, men har også en øget risiko for arteriel trombose, i det mindste sammenlignet med vildtype-mus, der kun udtrykker CRP minimalt12 . Nyere arbejde viser endvidere, at CRP kan produceres i den glatte vaskulære muskulatur i syge kranspulsårer13,14 , og at denne produktion kan føre direkte til ekspression af flere mediatorer i den atherotrombotiske proces, herunder induktion af adhæsionsmolekyler, reduceret NO-produktion og ændret fibrinolytisk funktion.15 Således kan personer uden udtrykte CRP-niveauer stort set være fri for disse proatherogene reaktioner. Omvendt er vores observation, at personer med meget høje niveauer af hsCRP har en meget høj vaskulær risiko, i overensstemmelse med hypotesen om, at CRP kan have direkte arterielle virkninger eller være et surrogat for disse virkninger. I denne henseende giver de aktuelle kliniske data snarere end at antyde, at markant forhøjede hsCRP-niveauer repræsenterer en falsk-positiv reaktion, mulighed for, at kronisk inflammation af en hvilken som helst af flere årsager meget vel kan øge den vaskulære risiko. Som sådan er disse data i overensstemmelse med rapporter, der tyder på, at flere kroniske tilstande, herunder arthritis, parodontose og kronisk lavgradsinfektion, alle kan prædisponere for atherotrombotiske hændelser.16

Vores data styrker også behovet for at anvende højfølsomme assays til evaluering af CRP. Selv om ældre analyser for CRP måske er i stand til pålideligt at påvise niveauer på over 10 mg/L (den meget højrisikogruppe), er det kun ved brug af hsCRP-analyser, at den kliniske påvisning over hele området kan vurderes. Som det fremgår af disse data, skal dette område omfatte personer med høj risiko (hsCRP mellem 3 og 10 mg/L) samt personer med meget lav risiko (<0,5 mg/L) og mellemliggende risiko (hsCRP mellem 1,0 og 3,0 mg/L), alle niveauer, der ikke kan påvises uden højfølsomhedsanalyser.

En vigtig begrænsning i vores undersøgelse er, at vi kun evaluerede hsCRP-niveauerne én gang ved baseline og derfor ikke kan udelukke muligheden for, at nogle af de observerede markante forhøjelser meget vel kan afspejle et klinisk tavst akutfasereaktion. Denne potentielle fejlklassificeringsbias blandt dem med høje hsCRP-niveauer kan imidlertid kun føre til en undervurdering af de sande virkninger og ikke til et falsk højt risikostimat. De prædiktive værdier, der er fundet her for hsCRP, er således sandsynligvis undervurderinger af de sande virkninger. Klinikere kan stort set undgå dette problem ved blot at måle hsCRP to gange, når niveauerne overstiger 10 mg/L. Denne praksis er i overensstemmelse med de seneste CDC/AHA-retningslinjer og reducerer, som det er blevet konstateret i flere rapporter, i høj grad enhver resterende variation i niveauerne, der kan observeres ved ambulant klinisk brug.17,18 Endelig er de absolutte hændelsesrater inden for Women’s Health Study lave i forhold til den generelle befolkning på grund af “den sunde kohorteeffekt” og det faktum, at vores deltagere er sundhedspersonale. Det faktum, at hsCRP har vist sig at forudsige vaskulær risiko med lignende størrelse i flere andre undersøgelser af mænd og kvinder, tyder imidlertid på, at de relative risici, der er beskrevet her, kan generaliseres.

Fodnoter