Klassifikation og behandling af leversygdomme

Remo Lobetti
BVSc (Hons) MMedVet (Med) PhD Dipl. ECVIM (intern medicin)

Bryanston Veterinary Hospital
PO Box 67092, Bryanston, 2021, Sydafrika
E-mail: [email protected]

INDLEDNING

Ofte præsenteres man for et dyr, der viser forhøjet leverenzymaktivitet på en rutinemæssig biokemisk profil med spørgsmålet “har dette dyr en leversygdom”. Et vigtigt princip, som man også bør holde sig for øje, når man vurderer et dyr med forhøjet leverenzymaktivitet, er, at leveren har en stor reservekapacitet, og at kliniske tegn på leversygdom ofte først viser sig, når sygdommen er ret fremskreden. På samme måde bliver leverfunktionstests først unormale, når der er tale om en betydelig leverdysfunktion. Da leveren er involveret i mange metaboliske funktioner, og der er variable leverreaktioner på en insult, findes der ingen ideel leverfunktionstest, der kan fastslå omfanget af leverskaden.

MEKANISMER FOR LEVERSKADE

Oxidativ skade
Oxidativ skade involverer cellulære og molekylære mekanismer, der initierer og viderefører skader, som fører til leverskade og fibrose. Oxidativ skade og den efterfølgende produktion af reaktive oxygenarter (ROS) er centrale patho-mekanismer i de fleste former for erhvervet leverskade.

Toksiner, endotoksiner og infektiøse agenser
Leverens centrale rolle i metabolisme, afgiftningsprocesser, Kupffer-cellepopulationen og dens sentinelposition mellem det splanchniske og systemiske kredsløbssystem gør leveren udsat for høj risiko for toksiske, infektiøse, endotoksin- og oxidantmedierede skader. Da 75 % af dens blodgennemstrømning kommer direkte fra mave-tarmkanalen, kan akut og kronisk enteritis bidrage til leverskader. Pancreasbetændelse indebærer risiko for obstruktiv kolestase og hepatobiliær betændelse. Der er identificeret en række toksiner, der specifikt forårsager leverskader, herunder visse lægemidler (NSAID’er, phenobarbiton, primidon, diazepam), bakterier, entero- og endotoksiner, toksiner fra skimmelsvampe, svampe, alger, fordærvet eller forurenet mad og overgangsmetaller.

Kolestatisk leversygdom
En heterogen gruppe af lidelser, der er forbundet med nedsat galdeflow. Ved alvorlig leverinsufficiens bidrager ophobning af membrano-cytolytiske galdesyrer (BA) til den fortsatte hepato-cellulære skade. Skadelige BA beskadiger celle- og organellemembraner, inducerer intracellulære strukturelle og funktionelle ændringer, resulterer i inflammation og kompromitterer galdeflowet. En central mekanisme for BA-induceret hepatotoksicitet er reduktion af mitokondrielt glutathion (GSH), hvilket resulterer i nedsat produktion af cellenergi. Yderligere bidrag til ROS-generering og oxidantskader er tilstedeværelsen af neutrofiler og hepatocellulær retention af kobber og jern.

Immunmedierede mekanismer
Immunmedierede mekanismer kan forevige kronisk inflammatorisk og kolestatisk leverskade og forstærke skader, der er udløst af infektion, endotoxiner eller hindret galdeflow. En række forskellige patologiske immunologiske reaktioner foreviger inflammation, som i sidste ende påfører oxidativ skade. Fænomener, der menes at forene infektion og immunreaktioner, omfatter molekylær mimicry (antigener fra infektiøse agenser, der nøje efterligner egne antigener) eller uskyldige tilskuervirkninger (eksponering eller mobiliserede egne antigener). Disse reaktioner kan kulminere i et indlært immunrepertoire, der omfatter T- og B-celler, som i sidste ende er rettet mod foci på normale celler. Infektiøse agenser kan udløse eller forværre reaktioner gennem en adjuverende effekt, idet de tilvejebringer medstimulerende inflammatoriske signaler eller fungerer som superantigener, der er i stand til at aktivere T-cellerne i bred forstand. Miljøfaktorer og toksiner er også blevet inddraget i induktion af kroniske immunresponser hos mennesker.

Kobber og jern
Selv om disse metaller fungerer som vigtige katalysatorer for enzymer og reaktioner, der er væsentlige for sundheden, medfører patologisk hepatisk ophobning oxidantskader. Mitokondrier er et primært skadested, hvor nedsatte GSH-koncentrationer forstyrrer cellernes energiproduktion.

Jern ophobes i makrofager i mange inflammatoriske lidelser, hvilket resulterer i generering af frie radikale reaktioner samt initierer og fremmer fibrogenese. Forhøjede leverkobberkoncentrationer kan stamme fra genetiske lidelser (transport eller lagring), men er mere almindelig sekundært til kolestase hos hunde. Kolestase uanset årsag vil hæmme den biliære kobberudskillelse, hvilket i sidste ende medfører lysosomal belastning, der fører til skader på organellerne som følge af oxidation af cellemembranen. Lysosomalruptur fører til hepatocytdød. Ophobning af kobberlagrings-“granula” kan identificeres ved rutinemæssig histopatologi og overfortolkes ofte som en kobberlagringssygdom.

Specielle farvninger for jern (preussisk blå) og kobber (rhodanin eller rubeaninsyre) skal afstemmes med kvantitativ metalanalyse (ug/gm tørvægt væv) og den histologiske fortolkning af en biopsi.

Fælles leverlidelser

Reaktiv hepatopati
Reaktiv hepatopati opstår ofte sekundært til ekstrahepatisk sygdom, men kan resultere i både serumbiokemiske og histopatologiske leveranomalier. De fleste af de reaktive hepatopatier resulterer i forhøjet leverenzym med lille ændring i bilirubin-, albumin-, glukose- og BA-koncentrationer, hvilket understøtter konceptet om, at der generelt er minimal hepatocellulær dysfunktion i de fleste af disse sygdomstilstande.

En reaktiv hepatopati er ikke en specifik histologisk diagnose snarere grupperet som en række entiteter, der ikke er associeret som en primær leversygdom. Fundene er ofte karakteriseret ved uspecifik hepatocellulær degeneration eller multifokale nekrotiske forandringer uden tegn på kronisk progressiv inflammation. Grunden til, at leveren ofte undergår disse forandringer, er, at leveren er involveret i mange metaboliske og afgiftende funktioner og er meget afhængig af tilstrækkelig iltning. Endogene toksiner, anoxi, metaboliske ændringer, ernæringsmæssige ændringer og endogen stressrelateret glukokortikoidfrigivelse kan være ansvarlige for de fleste af disse ændringer. Disse ændringer er normalt meget reversible, og der er ikke behov for nogen specifik hepatisk behandling ud over behandling af den primære sygdom og tilstrækkelig leverstøtte. Leverforandringerne forsvinder, når den primære ætiologi behandles med succes.

Vacuolær hepatopati
En histologisk rapport om en vacuolær hepatopati er ofte frustrerende, når det drejer sig om at bestemme den underliggende ætiologi. Hepatocellulære vacuoler, der udtømmer det cytosoliske rum, kan indeholde fedt, glykogen, intracellulært vand (ødem) eller andre metaboliske affaldsstoffer eller intermediærstoffer. Glukokortikoidhepatopati kan forekomme hos hunden som følge af eksogene eller endogene glukokortikoider. Samtidig sygdom eller kronisk stress kan også forårsage en steroidhepatopati og forhøjet ALP-aktivitet.

Idiopatisk vacuolær hepatopati er en frustrerende diagnose, der ofte observeres hos ældre hunde, som ikke er forbundet med steroider eller kronisk stressrelateret sygdom. De fremstår efter alt at dømme typisk for steroidhepatopati baseret på histologi og forhøjet ALP-aktivitet, men uden kliniske eller laboratoriemæssige tegn på Cushings sygdom, steroidbehandling eller anden kronisk sygdom. Leveren hos disse hunde indeholder overskydende glykogen, hvilket er identisk med den typiske steroidhepatopati. Dyr med vacuolær hepatopati og forhøjet ALP-aktivitet uden åbenlys Cushings sygdom kan have unormale koncentrationer af andre binyrebarksteroider (progesteron, østradiol og 17-hydroxyprogesteron).

Nodulær hyperplasi
Nodulær hyperplasi er en relativt godartet proces, der kan forårsage unormale leverprøveresultater og histopatologiske ændringer. Nodulær hyperplasi er normalt forbundet med variable forhøjelser af leverenzymaktiviteten. Ultralyd kan være normal eller kan påvise knuder. Biopsi vil bekræfte diagnosen. Et kileparti er at foretrække, da en nålebiopsi måske ikke viser knuderne. Der er ingen specifik behandling indiceret.

Chronisk hepatitis
Chronisk hepatitis er den mest almindelige og vigtigste leversygdom, der diagnosticeres hos hunden. Ætiologien omfatter kobbertoksicitet fra unormal metabolisme, lægemidler, infektiøse agenser og muligvis immunmekanismer. Den observeres hyppigst hos hunhunde i den midaldrende alder. Kronisk hepatitis hos Doberman pinscher og Cocker spaniels anses for at være en arvelig leversygdom. Andre racer, der synes at have en øget forekomst, omfatter Labrador retrievere, standardpudler og skotske terriere.

Hepatisk kobbertoksicitet blev først identificeret hos Bedlington terriere som en genetisk defekt i kobbermetabolismen. Leversygdom med samtidig kobberakkumulering er også rapporteret hos Doberman pinscher, dalmatiner, West Highland white terrier, Labrador retriever og Skye terrier.

De kliniske tegn er parallelle med omfanget af leverskaden. Tidligt i sygdomsforløbet er der normalt ingen eller kun minimale kliniske tegn. Først når sygdommen skrider frem, bliver de kliniske tegn på leversygdom tydelige, såsom ascites, icterus og hepatisk encephalopati. Ved udvikling af disse sene tegn er den langsigtede prognose generelt dårlig på lang sigt. Der stilles en formodet diagnose på grundlag af de kliniske træk og vedvarende forhøjet leverenzymaktivitet – hovedsagelig ALT med variabel ALP-aktivitet. Diagnosen understøttes af unormale galdesyrekoncentrationer og ultralydsresultater. En endelig diagnose kræver en leverbiopsi, der viser karakteristiske morfologiske mønstre. Antiinflammatorisk behandling, kobberreduktion og generel leverstøtte indgår i behandlingen.

Akut levernekrose
Hepatocytter kan blive dræbt af forskellige insults, herunder hypoxi, toksiner, lægemidler, mikroorganismer, immunologiske hændelser og alvorlige metaboliske forstyrrelser. Når hepatisk død er alvorlig, opstår der kliniske tegn på leversygdom. Det kliniske forløb er akut og er karakteriseret ved massive stigninger i leverenzymaktiviteten. Når skaden er alvorlig, aftager leverfunktionen, og der opstår kliniske tegn på leversvigt. Prognosen for helbredelse afhænger af graden af leverskade, leverregenerationens evne til at regenerere leveren og udviklingen af sekundære komplikationer. Generel leverstøtte og antioxidantbehandling er hovedhjørnestenen i behandlingen.

Lægemiddelinduceret hepatopati
Flere lægemidler er blevet rapporteret til at forårsage leversygdom hos dyr, hvor de mest almindelige er acetaminophen, anabolske steroider, antikonvulsiva, kemoterapeutiske lægemidler, azathioprin, carprofen, diazepam, furosamid, glukokortikoider, griseofulvin, halothan, itraconazol, ketoconazol, mebendazol, mitotan, sulfonamider, tetracyclin og trimethoprim.

Flere typer hepatopati er forbundet med lægemiddeladministration, herunder hepatocellulær nekrose, kolestase, kronisk aktiv hepatitis og vakuolære forandringer. Hepatotoksiske lægemidler kan inddeles i lægemidler, der forårsager forudsigelige leverskader (intrinsiske toksicoser), og lægemidler, der er idiosynkratiske i deres potentiale til at forårsage leverskader. Lægemidler, der forårsager intrinsiske leverskader, har en høj forekomst af hepatotoksicitet, er normalt dosisafhængige, forudsigelige og kan reproduceres i forsøgsdyr. På den anden side forekommer idiosynkratiske reaktioner hos en lille procentdel af dyrene, de forekommer tilfældigt, er normalt ikke dosis- eller varighedafhængige og er vanskelige at reproducere eksperimentelt. Idiosynkratisk toksikose er resultatet af en usædvanlig modtagelighed hos det berørte dyr for en bivirkning som følge af metaboliske aberrationer, overfølsomhed eller immunmedierede hændelser. De specifikke skademekanismer er normalt ukendte, når idiosynkratisk toksicitet forekommer. Generelt omfatter behandling af lægemiddelinduceret leversygdom tilbagetrækning af lægemidlet og understøttende behandling.

Hepatisk lipidose
Feline hepatisk lipidose er karakteriseret ved intracellulær ophobning af lipid med klinisk-patologiske fund, der er i overensstemmelse med intrahepatisk kolestase. Triglyceridindholdet i leveren hos katte med lipidose er i gennemsnit 43 % sammenlignet med 1 % i leveren hos raske katte. Mens nogle tilfælde af hepatisk lipidose skyldes diabetes mellitus, tilskrives størstedelen af tilfældene kattens ernæringsmæssige og biokemiske særtræk, da katten ikke synes at være særlig god til at regulere det intermediære stofskifte under sult. Histologiske tegn på hepatisk lipidose blev fundet at udvikle sig inden for to uger efter påbegyndt faste i en eksperimentel model for katte. Mange katte udvikler lipidose i perioder med anoreksi på grund af en anden underliggende sygdom, men ellers raske katte kan også udvikle lipidose på grund af utilstrækkeligt indtag i perioder med tvunget vægttab, utilsigtet fødevaremangel eller stress. Denne forståelse har understreget vigtigheden af at opretholde fødeindtaget, især proteinindtaget, hos katte, der bliver anorektiske af en eller anden grund i længere tid end et par dage.

Chronisk cholangitis
Chronisk cholangitis rammer normalt katte i middelalderen og ældre katte og er karakteriseret ved et blandet inflammatorisk respons (lymfocytter, plasmaceller og neutrofile) i portalområderne og galdegangene. Andre kendetegn er markant galdegangsproliferation, overgangsfibrose og pseudo-lobule-dannelse. Kronisk kolangitis kan være en vedvarende bakteriel infektion eller en immunmedieret reaktion, der resulterer i en kronisk selvforstærkende lidelse, og er ofte forbundet med inflammatorisk tarmsygdom eller pancreatitis. De kliniske tegn er normalt af kronisk, intermitterende eller vedvarende karakter. Opkastning, icterus og hepatomegali er almindelige symptomer, og der kan forekomme ascites. Hepatisk encephalopati og en hæmoragisk diatese er ualmindelige, medmindre der er alvorlig leversygdom i slutstadiet.

Lymphocytisk portal hepatitis
I modsætning til katte med kolangitis mangler der neutrofil inflammation, involvering af galdegangene, infiltration af inflammatoriske celler i leverparenkymet eller periportal nekrose, og er ikke forbundet med inflammatorisk tarmsygdom eller pankreatitis. Lymfocytær portal hepatitis er et almindeligt fund i leverbiopsier af ældre katte. I en undersøgelse havde 82 % af katte på over 10 år histopatologiske ændringer, der var i overensstemmelse med lymfocytær portal hepatitis, mens kun 10 % af katte under 10 år havde disse histopatologiske ændringer. Dette tyder på, at der enten er tale om en almindelig aldersforandring, eller at en subklinisk form for sygdom er fremherskende. Lymfocytær portal hepatitis synes at udvikle sig langsomt med varierende grader af portal fibrose og galdegangsproliferation, men ingen pseudo-lobule-dannelse. Samtidig hepatisk lipidose er mindre sandsynlig end ved kolangitis.

Neutrophil eller akut kolangitis
Denne lidelse forekommer primært hos unge til midaldrende hankatte med kliniske tegn på akut opkastning, diarré, anoreksi og sløvhed. Kliniske undersøgelsesresultater omfatter pyrexi, dehydrering, icterus, abdominalsmerter og hepatomegali. Laboratoriefundene viser ofte let til moderat leukocytose med let til moderat forhøjelse af leverenzymaktiviteten. Katte, der er ramt af denne form for kolangitis, har ofte samtidig pancreatitis og inflammatorisk tarmsygdom. Akut kolangitis kan begynde som en opstigende bakteriel infektion i galdevejene, idet bakterieisolater i de ramte tilfælde ofte omfatter E. coli, Enterococcus, Bacteroides og Clostridia.

INTERVENTIONEL TERAPI

Inflammatoriske sygdomme
Disse omfatter kronisk hepatitis, kolangiohepatitis, ekstra-hepatisk galdevejsobstruktion, lobulær dissekerende hepatitis og gentagne toksininducerede skader. Behandlingsmulighederne omfatter immunmodulation, antioxidanter, ursodeoxycholsyre og antifibrotika.

Kolestatiske sygdomme
Disse omfatter parenkymale lidelser med hyperbilirubinæmi eller forhøjede galdesyrer, kolangiohepatitis, kolangitis, ekstrahepatisk galdevejsobstruktion, hepatisk lipidose og svær vakuolær hepatopati. Behandlingsmulighederne omfatter korrektion af enhver mekanisk obstruktion, antioxidanter, ursodeoxycholsyre og taurin hos katten.

Metalassocieret
Dette er de inflammatoriske og/eller kolestatiske sygdomme, der er forbundet med høje kobber- eller jernkoncentrationer med mulig zinkdepletering. Behandlingen omfatter begrænsning af kobberindtaget i foder og vand, tilskud af zink, chelationsterapi og antioxidanter.

Fibrogenese
Hepatisk fibrose i forbindelse med kronisk hepatitis, kolangiohepatitis, ekstra-hepatisk galdevejsobstruktion og juvenil fibroserende hepatitis. Behandlingsmulighederne omfatter immunmodulation, antioxidant, E-vitamin og colchicin.

Hepatotoksicitet
Flere toksiner og lægemidler kan påvirke leveren. Behandlingsmulighederne omfatter eliminering af toksinet, enterisk fjernelse og antioxidanter.

Portosystemisk vaskulær anomali
Dette kan enten være medfødt makroskopisk portalshuntning eller mikrovaskulær dysplasi uden inflammatoriske eller kolestatiske patho-mekanismer involveret. Den ideelle behandling er kirurgisk dæmpning af shunten eller medicinsk behandling af hepatisk encephalopati. I de fleste tilfælde er ursodeoxycholsyre og antioxidanter ikke påkrævet.

Vacuolær hepatopati
Kan være en primær hepatopati eller være forbundet med kronisk frigivelse af inflammatoriske cytokiner (tandsygdom, inflammatorisk tarmsygdom, hudinfektioner, neoplasi) eller hyperkortisolæmi. Behandlingen er rettet mod at korrigere den underliggende årsag.

Hepatisk lipidose
Den underliggende ætiologi er triglyceridudvidelse af hepatocytterne, som kan være en primær lidelse, men ofte sekundær til anoreksi. Den generelle behandling består i at identificere og behandle den underliggende årsag til anoreksien og at give tilstrækkelig ernæring. Specifik behandling er acetylcystein, korrigering af hypokalæmi og hypofosfatæmi samt tilskud af taurin, L-carnitin, E-vitamin og vandopløselige vitaminer.

Reaktiv hepatitis
Dette er en betegnelse for leverbiopsier, der mangler et klart mønster, men som viser multifokale lipogranulomer, mindre lymfo-plasmacytisk portalinfiltrat, men som mangler åbenlys nekrose, fibrose eller arkitektonisk remodellering. Reaktiv hepatitis er ikke en sygdom, men repræsenterer blot hepatisk sentinelfunktion og berettiger ofte heller ikke antiinflammatorisk og/eller immunmodulerende behandling.

SPECIFIC CONSIDERATIONS INTERVENTIONAL STRATEGIES

Nutrition
Balanceret ernæringsstøtte er afgørende, herunder vitamintilskud, men undgå kobbertilskud, hvis der er mulighed for høje vævskobberniveauer. Proteinrestriktion bør kun foretages hos patienter, der viser tegn på hepatisk encephalopati, da de fleste dyr med erhvervet hepatobiliær sygdom ikke har behov for proteinrestriktion, især katte. Katte med lipidose kan bukke under efter proteinrestriktion i foderet.

Antioxidanter
Omkring 65 % af hunde og katte med inflammatoriske leversygdomme har lave GSH-koncentrationer i leveren. Da oxidantskader er bedre at hæmme end at vende, kan en tidlig forebyggende behandling ved inflammatoriske og kolestatiske leversygdomme være mest effektiv. Antioxidantbehandling bør kombineres med immunmodulerende, antiinflammatoriske og anti-fibrotiske lægemidler for at opnå en synergistisk effekt. Antioxidative lægemidler omfatter acetylcystein, S-adenosylmethionin (SAMe), E-vitamin, silymarin, ursodeoxycholsyre og zink.

S-Adenosylmethionin (Denosyl®) fungerer som GSH-donor og har vist sig at øge det hepatiske GSH hos raske katte, katte med portaltriadeinflammation og hunde, der behandles med glukokortikoider i høj dosis. Selv om silymarin (marietidsel) har vist sig at kunne forebygge og genoprette visse toksiner (amanita-svamp, tetrachlormethan, ethanol), er den kliniske fordel ved kronisk leversygdom fortsat kontroversiel, på trods af talrige undersøgelser på mennesker. Ursodeoxycholsyre (Urostan®) beskytter mod membranocytolytiske galdesyrer i leveren, galde og det systemiske kredsløb og giver direkte cytoprotektion. Yderligere virkninger er immunmodulation, hydrokolese, der kan bidrage til eliminering af galdegift, og kan afbøde peribilær inflammation og fibrose. Zink er et vigtigt sporstof, som er nødvendigt for mange homeostatiske funktioner af central betydning for leveren, f.eks. normal proteinmetabolisme, funktion af metallo-enzymer og membranintegritet. Zink bidrager til immunfunktioner, afgiftningsveje og har en antioxidantvirkning ved ROS-medieret skade.

Immunmodulation
Medikamenter, der kan anvendes, er prednisolon, azathioprin, mycophenolat, metronidazol, methotrexat, chlorambucil og cyclosporin.

Metronidazol har bakteriedræbende, trichomonacidale, cytotoksiske, immunmodulerende og antioxidante virkninger. Azathioprin anvendes til kronisk hepatitis hos hunde og lobulær dissekerende hepatitis, når en infektiøs årsag er blevet udelukket. Mycophenolat er et alternativ til hunde, der ikke tåler azathioprin. Methotrexat har vist sig at være effektivt hos nogle katte med kronisk kolangitis, når infektion er udelukket, da disse typisk ikke reagerer på prednisolon som immunmodulerende enkeltstof og synes prædisponeret for diabetes mellitus med prednisolonbehandling.

Antifibrotiske midler
En række lægemidler har anti-fibrotiske egenskaber, herunder SAMe, E-vitamin og ursodeoxycholsyre. De vigtigste anti-fibrotiske lægemidler er colchicin, D-penicillamin og glukokortikoider. Colchicin hæmmer hepatisk fibrogenese og fibroblastproliferation og har nogle antiinflammatoriske virkninger.