Jevtana

VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet “FORANSTALTNINGER”

FORANSTALTNINGER

Bone Marrow Suppression

JEVTANA er kontraindiceret hos patienter med neutrofile ≤1.500/mm3 . Overvåg nøje patienter med hæmoglobin <10 g/dL.

Bone marrow suppression manifesteret som neutropeni, anæmi, trombocytopeni og/eller pancytopeni kan forekomme. Neutropeniske dødsfald er rapporteret.

I et randomiseret forsøg (TROPIC) hos tidligere behandlede patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer døde fem patienter (1,3 %) af infektion (sepsis eller septisk chok). Alle havde neutropeni af grad 4, og én havde febril neutropeni. Yderligere en patients død blev tilskrevet neutropeni uden en dokumenteret infektion. Toogtyve (6 %) patienter afbrød JEVTANA-behandlingen på grund af neutropeni, febril neutropeni, infektion eller sepsis. Den hyppigste bivirkning, der førte til behandlingsafbrydelse i JEVTANA-gruppen, var neutropeni (2 %). Neutropeni af grad 3-4 er blevet observeret hos 82 % af de patienter, der blev behandlet med JEVTANA i det randomiserede forsøg.

I et randomiseret forsøg (PROSELICA), der sammenlignede to doser JEVTANA i tidligere behandlet metastatisk kastrationsresistent prostatacancer, døde 8 patienter (1 %) i 20 mg/m2-armen og 15 patienter (3 %) i 25 mg/m2-armen af infektion; af disse døde 4 patienter i 20 mg/m2-armen og 8 patienter i 25 mg/m2-armen inden for de første 30 dage af behandlingen.

Flere patienter, der fik JEVTANA 20 mg/m2, blev rapporteret med infektiøse bivirkninger. Infektioner af grad 1-4 blev oplevet af 160 patienter (28 %) i 20 mg/m2-armen og 227 patienter (38 %) i 25 mg/m2-armen. Infektioner af grad 3-4 blev oplevet af 57 patienter (10 %) i 20 mg/m2-armen og 120 patienter (20 %) i 25 mg/m2-armen. Der blev påvist noninferioritet for den samlede overlevelse mellem disse to arme .

Baseret på retningslinjerne for brug af G-CSF og bivirkningsprofilen for JEVTANA anbefales primær profylakse med G-CSF til patienter med kliniske højrisikokarakteristika (ældre patienter, dårlig præstationsstatus, tidligere episoder af febril neutropeni, omfattende tidligere stråleporte, dårlig ernæringsstatus eller andre alvorlige komorbiditeter), der prædisponerer dem for øgede komplikationer som følge af langvarig neutropeni. Effektiviteten af primær profylakse med G-CSF hos patienter, der modtager JEVTANA, er ikke blevet undersøgt. Terapeutisk brug af G-CSF og sekundær profylakse bør overvejes hos alle patienter med øget risiko for neutropeni-komplikationer.

Monitorering af komplet blodtælling er afgørende på ugentlig basis i løbet af cyklus 1 og før hver behandlingscyklus derefter, så dosis kan justeres, hvis det er nødvendigt .

Forøgede toksiciteter hos ældre patienter

I et randomiseret forsøg (TROPIC) døde 2 % af patienterne (3/131) <65 år og 6 % (15/240) ≥65 år af andre årsager end sygdomsprogression inden for 30 dage efter den sidste JEVTANA-dosis. Patienter ≥65 år er mere tilbøjelige til at opleve visse bivirkninger, herunder neutropeni og febril neutropeni. Forekomsten af følgende grad 3-4 bivirkninger var højere hos patienter ≥65 år sammenlignet med yngre patienter; neutropeni (87 % vs. 74 %) og febril neutropeni (8 % vs. 6 %).

I et randomiseret klinisk forsøg (PROSELICA), der sammenlignede to doser JEVTANA, forekom dødsfald som følge af infektion inden for 30 dage efter start med JEVTANA hos 0.7% (4/580) patienter i 20 mg/m2-armen og 1,3% (8/595) patienter i 25 mg/m2-armen; alle disse patienter var >60 år gamle.

I PROSELICA døde i 20 mg/m2-armen 3% (5/178) af patienterne <65 år og 2% (9/402) ≥65 år af andre årsager end sygdomsprogression inden for 30 dage efter den sidste JEVTANA-dosis i PROSELICA. I 25 mg/m2 -armen døde 2 % (3/175) af patienterne <65 år og 5 % (20/420) ≥65 år af andre årsager end sygdomsprogression inden for 30 dage efter den sidste JEVTANA-dosis .

Hypersensitivitetsreaktioner

Hypersensitivitetsreaktioner kan forekomme inden for få minutter efter påbegyndelse af infusionen af JEVTANA, hvorfor faciliteter og udstyr til behandling af hypotension og bronkospasme bør være til rådighed. Alvorlige overfølsomhedsreaktioner kan forekomme og kan omfatte generaliseret udslæt/erytem, hypotension og bronkospasme.

Premediciner alle patienter før påbegyndelse af infusion af JEVTANA . Overvåg patienterne nøje for overfølsomhedsreaktioner, især under den første og anden infusion. Alvorlige overfølsomhedsreaktioner kræver øjeblikkelig afbrydelse af JEVTANA-infusionen og passende behandling. JEVTANA er kontraindiceret hos patienter med en historie af alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for cabazitaxel eller andre lægemidler formuleret med polysorbat 80 .

Gastrointestinale bivirkninger

Nausea, opkastninger og alvorlig diarré kan til tider forekomme. Dødsfald relateret til diarré og elektrolytforstyrrelser forekom i de randomiserede kliniske forsøg. Intensive foranstaltninger kan være nødvendige ved alvorlig diarré og elektrolytforstyrrelser. Antiemetisk profylakse anbefales. Behandl patienter med rehydrering, antidiarrémedicin eller antiemetisk medicin efter behov. Behandlingsforsinkelse eller dosisreduktion kan være nødvendig, hvis patienter oplever diarré af grad ≥3 .

Gastrointestinal (GI) blødning og perforation, ileus, enterocolitis, neutropen enterocolitis, herunder med dødelig udgang, er blevet rapporteret hos patienter behandlet med JEVTANA . Risikoen kan være øget ved neutropeni, alder, steroidbrug, samtidig brug af NSAID’er, trombocythæmmende behandling eller antikoagulantia og patienter med en tidligere historie med bækkenstrålebehandling, adhæsioner, ulceration og GI-blødning.

Abdominalsmerter og ømhed, feber, vedvarende forstoppelse, diarré, med eller uden neutropeni, kan være tidlige manifestationer af alvorlig gastrointestinal toksicitet og bør evalueres og behandles omgående. JEVTANA-behandlingsforsinkelse eller -afbrydelse kan være nødvendig.

Incidensen af gastrointestinale bivirkninger er større hos de patienter, der tidligere har modtaget stråling. I PROSELICA blev diarré rapporteret hos 41 % (297/732) af patienterne, der havde modtaget tidligere stråling, og hos 27 % (118/443) af patienterne uden tidligere stråling. Af de patienter, der tidligere havde modtaget stråling, rapporterede flere patienter i 25 mg/m2 -armen diarré sammenlignet med patienter i 20 mg/m2 -armen.

Nyresvigt

I det randomiserede kliniske forsøg (TROPIC) forekom nyresvigt af en hvilken som helst grad hos 4 % af de patienter, der blev behandlet med JEVTANA, herunder fire tilfælde med dødelig udgang. De fleste tilfælde opstod i forbindelse med sepsis, dehydrering eller obstruktiv uropati . Nogle dødsfald som følge af nyresvigt havde ikke en klar ætiologi. Der bør træffes passende foranstaltninger til at identificere årsagerne til nyresvigt og behandle aggressivt.

Urinære lidelser, herunder blærebetændelse

Blærebetændelse, strålingscystitis og hæmaturi, herunder det, der kræver hospitalsindlæggelse, er blevet rapporteret med JEVTANA hos patienter, der tidligere har modtaget bækkenstråling . I PROSELICA blev cystitis og strålingscystitis rapporteret hos henholdsvis 1,2 % og 1,5 % af de patienter, der tidligere havde modtaget stråling. Hæmaturi blev rapporteret hos 19,4 % af patienterne, der havde modtaget tidligere stråling, og hos 14,4 % af patienterne, der ikke havde modtaget tidligere stråling. Cystitis fra stråletilbagekaldelse kan forekomme sent i behandlingen med JEVTANA. Overvåg patienter, der tidligere har modtaget bækkenstråling, for tegn og symptomer på blærebetændelse, mens de er i behandling med JEVTANA. Afbryd eller seponer JEVTANA hos patienter, der oplever alvorlig hæmoragisk blærebetændelse. Medicinsk og/eller kirurgisk understøttende behandling kan være nødvendig for at behandle alvorlig hæmorrhagisk cystitis.

Respirationsforstyrrelser

Interstitiel pneumoni/pneumonitis, interstitiel lungesygdom og akut respiratorisk distress syndrom er blevet rapporteret og kan være forbundet med dødelig udgang . Patienter med underliggende lungesygdom kan være i højere risiko for disse hændelser. Akut respiratorisk distress syndrom kan forekomme i forbindelse med infektion.

Underbryd JEVTANA, hvis der opstår nye eller forværrede lungesymptomer. Overvåg nøje, undersøg straks og behandl patienter, der modtager JEVTANA, og behandl dem på passende vis. Overvej afbrydelse. Fordelen ved at genoptage JEVTANA-behandlingen skal vurderes nøje.

Anvendelse hos patienter med nedsat leverfunktion

Cabazitaxel metaboliseres i høj grad i leveren.

JEVTANA er kontraindiceret hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion (total bilirubin >3 × ULN) . Dosis bør reduceres til patienter med let (total bilirubin >1 til ≤1,5 × ULN eller AST >1,5 × ULN) og moderat (total bilirubin >1,5 til ≤3,0 × ULN og enhver AST) leverinsufficiens, baseret på tolerabilitetsdata hos disse patienter . Administration af JEVTANA til patienter med let og moderat nedsat leverfunktion bør ske med forsigtighed og nøje overvågning af sikkerheden.

Patientrådgivning

Rådgiv patienten at læse den FDA-godkendte patientmærkning (PATIENTINFORMATION).

Hypersensitivitetsreaktioner

Undervis patienterne om risikoen for potentiel hypersensitivitet i forbindelse med JEVTANA. Bekræft, at patienterne ikke har en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for cabazitaxel eller over for andre lægemidler formuleret med polysorbat 80. Instruer patienterne om straks at rapportere tegn på en overfølsomhedsreaktion.

Bone Marrow Suppression

Informér patienterne om, at JEVTANA nedsætter blodtallet såsom hvide blodlegemer, trombocytter og røde blodlegemer. Det er derfor vigtigt, at der foretages periodisk vurdering af deres blodtælling for at påvise udvikling af neutropeni, trombocytopeni, anæmi og/eller pancytopeni . Instruer patienterne om at overvåge deres temperatur hyppigt og straks rapportere enhver forekomst af feber til deres sundhedspersonale.

Øgede toksiciteter hos ældre patienter

Informér ældre patienter om, at visse bivirkninger kan være hyppigere eller mere alvorlige .

Vigtigheden af prednison

Forklar, at det er vigtigt at tage den orale prednison som foreskrevet. Anvis patienterne til at rapportere, hvis de ikke var compliant med oral kortikosteroidregime .

Infektioner, dehydrering, nyresvigt

Forklar patienterne, at alvorlige og dødelige infektioner, dehydrering og nyresvigt er blevet associeret med cabazitaxel-eksponering. Patienterne skal straks rapportere feber, betydelig udelukkethed eller diarré, nedsat urinproduktion og hæmaturi til deres sundhedspersonale.

Respirationsforstyrrelser

Forklar patienterne, at alvorlig og dødelig interstitiel pneumoni/pneumonitis, interstitiel lungesygdom og akut respiratorisk distress syndrom er forekommet med JEVTANA. Instruer patienterne om straks at rapportere nye eller forværrede lungesymptomer til deres sundhedspersonale .

Lægemiddelinteraktioner

Informér patienterne om risikoen for lægemiddelinteraktioner og vigtigheden af at give en liste over receptpligtige og ikke-receptpligtige lægemidler til deres sundhedspersonale .

Embryo-føtal toksicitet

Advis mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktiv potentiale om at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis cabazitaxel injektion .

Nonklinisk toksikologi

Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten

Langtidsstudier på dyr er ikke blevet udført for at vurdere det carcinogene potentiale af cabazitaxel.

Cabazitaxel var positiv for klastogenese i in vivo mikronukleustesten og inducerede en stigning i antallet af mikronukler hos rotter ved doser ≥0,5 mg/kg. Cabazitaxel øgede numeriske aberrationer med eller uden metabolisk aktivering i en in vitro-test i humane lymfocytter, selv om der ikke blev observeret nogen induktion af strukturelle aberrationer. Cabazitaxel inducerede ikke mutationer i den bakterielle omvendte mutationstest (Ames-test). De positive genotoksicitetsresultater in vivo er i overensstemmelse med stoffets farmakologiske aktivitet (hæmning af tubulindepolymerisering).

I en fertilitetsundersøgelse udført på hunrotter ved cabazitaxel-doser på 0,05, 0,1 eller 0,2 mg/kg/dag var der ingen effekt af administration af stoffet på parringsadfærd eller evnen til at blive drægtig. I toksikologiske undersøgelser med gentagne doser hos rotter med intravenøs cabazitaxel-administration en gang hver tredje uge i op til 6 måneder blev der observeret atrofi af uterus ved dosisniveauet 5 mg/kg (ca. AUC hos patienter med kræft ved den anbefalede humane dosis) sammen med nekrose af corpora lutea ved doser ≥1 mg/kg (ca. 0.2 gange AUC ved den klinisk anbefalede humane dosis).

I en fertilitetsundersøgelse hos hanrotter påvirkede cabazitaxel ikke parringsevnen eller fertiliteten ved doser på 0,05, 0,1 eller 0,2 mg/kg/dag. I toksikologiske undersøgelser med gentagne doser med intravenøs indgift af cabazitaxel en gang hver tredje uge i op til 9 måneder blev der observeret degeneration af sædblæren og atrofi af de seminiferøse tubuli i testiklerne hos rotter ved en dosis på 1 mg/kg (ca. 0,2 gange AUC hos patienter ved den anbefalede humane dosis), og der blev observeret minimal testikeldegeneration (minimal epithelial enkeltcelle nekrose i epididymis) hos hunde behandlet ved en dosis på 0.5 mg/kg (ca. 0,1 gange AUC hos patienter ved den anbefalede humane dosis).

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Risikoresumé

JEVTANA er kontraindiceret til brug hos gravide kvinder, fordi lægemidlet kan forårsage fosterskader og potentielt tab af graviditet. JEVTANA er ikke indiceret til brug hos kvindelige patienter. Der er ingen humane data om brugen af cabazitaxel injektion hos gravide kvinder. I dyre reproduktionsundersøgelser forårsagede intravenøs administration af cabazitaxel til gravide rotter under organogenese embryonale og føtale dødsfald ved doser lavere end den maksimale anbefalede humane dosis .

Data

Dyre data

I en undersøgelse af tidlig embryonal udviklingstoksicitet hos rotter blev cabazitaxel administreret intravenøst i 15 dage før parring til og med dag 6 i graviditeten, hvilket resulterede i en stigning i præimplantationstab ved 0.2 mg/kg/dag og en stigning i tidlige resorptioner ved ≥0,1 mg/kg/dag (henholdsvis ca. 0,06 og 0,02 gange Cmax hos patienter ved den anbefalede humane dosis).

I en undersøgelse af embryofetal udviklingstoksicitet hos rotter forårsagede cabazitaxel maternel og embryofetal toksicitet bestående af øget præimplantationstab, embryoletalitet og fosterdød ved intravenøs indgift i en dosis på 0,16 mg/kg/dag (ca. 0.06 gange Cmax hos patienter med den anbefalede dosis til mennesker). Nedsat gennemsnitlig føtal fødselsvægt i forbindelse med forsinkelser i skeletforbening blev observeret ved doser ≥0,08 mg/kg. Cabazitaxel krydsede placentabarrieren inden for 24 timer efter en enkelt intravenøs administration af 0,08 mg/kg til drægtige rotter på gestationsdag 17. En dosis på 0,08 mg/kg hos rotter resulterede i en Cmax ca. 0,02 gange så stor som den, der blev observeret hos patienter ved den anbefalede dosis til mennesker. Administration af cabazitaxel resulterede ikke i føtale abnormiteter hos rotter eller kaniner ved eksponeringsniveauer, der var betydeligt lavere end de forventede eksponeringer hos mennesker.

Aldring

Risikoresumé

JEVTANA er ikke indiceret til brug hos kvindelige patienter. Der foreligger ingen oplysninger om tilstedeværelsen af cabazitaxel i modermælk, om lægemidlets virkninger på det ammede barn eller om lægemidlets virkninger på mælkeproduktionen. Cabazitaxel eller cabazitaxelmetabolitter udskilles i modermælk fra lakterende rotter .

Data

Dyrsdata

I en undersøgelse af mælkeudskillelse blev radioaktivitet relateret til cabazitaxel påvist i maverne på ammende unger inden for 2 timer efter en enkelt intravenøs administration af cabazitaxel til ammende rotter ved en dosis på 0,08 mg/kg (ca. 0,02 gange Cmax hos patienter ved den anbefalede dosis til mennesker). Dette var påviseligt 24 timer efter dosis. Ca. 1,5 % af den dosis, der blev leveret til moderen, blev beregnet til at blive leveret i modermælken.

Kvinder og mænd med reproduktionspotentiale

Konception

Mænd

Baseret på fund i reproduktionsstudier på dyr, rådes mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale til at anvende effektiv prævention under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af JEVTANA .

Infertilitet

Mænd

Baseret på toksikologiske dyreforsøg kan cabazitaxel injektion forringe den menneskelige fertilitet hos mænd med reproduktionsevne .

Pædiatrisk brug

Den sikkerhed og effektivitet af JEVTANA hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastslået.

JEVTANA blev evalueret hos 39 pædiatriske patienter (i alderen 3 til 18 år), der modtog profylaktisk GCSF. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) var 30 mg/m2 intravenøst over 1 time på dag 1 i en 21-dages cyklus hos pædiatriske patienter med solide tumorer baseret på den dosisbegrænsende toksicitet (DLT) febril neutropeni. Der blev ikke observeret objektive responser hos 11 patienter med refraktært højgradsgliom (HGG) eller diffust intrinsisk pontingliom (DIPG). En patient havde et delvist respons blandt de 9 patienter med ependymom.

Infusionsrelaterede/hypersensitivitetsreaktioner blev set hos 10 patienter (26 %). Tre patienter oplevede alvorlige bivirkninger i form af anafylaktisk reaktion. Forekomsten af infusionsrelaterede/hypersensitivitetsreaktioner faldt med steroidpræmedicinering. De hyppigste behandlingsudløsende bivirkninger svarede til dem, der blev rapporteret hos voksne.

Baseret på den populationsfarmakokinetiske analyse, der blev udført med data fra 31 pædiatriske patienter med kræft (i alderen 3 til 18 år), var clearances pr. kropsoverfladeareal sammenlignelige med dem hos voksne.

Geriatrisk brug

I TROPIC-undersøgelsen var 240 patienter (64,7 %) ud af de 371 patienter med prostatacancer, der blev behandlet med JEVTANA hver tredje uge plus prednison, 65 år og derover, mens 70 patienter (18,9 %) var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i effektivitet mellem patienter ≥65 år og yngre patienter. Ældre patienter (≥65 år) kan være mere tilbøjelige til at opleve visse bivirkninger. Forekomsten af dødsfald af andre årsager end sygdomsprogression inden for 30 dage efter den sidste cabazitaxeldosis var højere hos patienter, der var 65 år eller derover, sammenlignet med yngre patienter . Forekomsten af neutropeni af grad 3-4 og febril neutropeni var højere hos patienter, der var 65 år eller derover, sammenlignet med yngre patienter. Følgende grad 1-4 bivirkninger blev rapporteret med en ≥5 % højere rate hos patienter på 65 år eller derover sammenlignet med yngre patienter: træthed (40 % vs. 30 %), neutropeni (97 % vs. 89 %), astheni (24 % vs. 15 %), pyrexi (15 % vs. 8 %), svimmelhed (10 % vs. 5 %), urinvejsinfektion (10 % vs. 3 %) og dehydrering (7 % vs. 2 %), henholdsvis.

I PROSELICA-undersøgelsen var de bivirkninger af grad 1-4, der blev rapporteret i mindst 5 % højere grad hos patienter på 65 år eller derover sammenlignet med yngre patienter, diarré (43 % vs. 33 %), træthed (30 % vs. 19 %), astheni (22 % vs. 13 %), forstoppelse (20 % vs. 13 %), klinisk neutropeni (13 % vs. 6 %), febril neutropeni (11 % vs. 5 %) og dyspnø (10 % vs. 3 %).

Baseret på en populationsfarmakokinetisk analyse blev der ikke observeret nogen signifikant forskel i farmakokinetikken af cabazitaxel mellem patienter <65 år (n=100) og ældre (n=70).

Renal svækkelse

Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, der ikke kræver hæmodialyse. Patienter, der præsenteres med nyresygdom i slutstadiet (kreatininclearance CLCR <15 ml/min/1,73 m2), skal overvåges nøje under behandlingen .

Hepatisk svækkelse

Cabazitaxel metaboliseres i vid udstrækning i leveren. Patienter med let nedsat leverfunktion (total bilirubin >1 til ≤1,5 × ULN eller AST >1,5 × ULN) bør have JEVTANA-dosis på 20 mg/m2. Administration af cabazitaxel til patienter med let nedsat leverfunktion bør ske med forsigtighed og nøje overvågning af sikkerheden . Den maksimalt tolererede dosis hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (total bilirubin >1,5 til ≤3,0 × ULN og AST = nogen) var 15 mg/m2 , men virkningen ved dette dosisniveau var ukendt. JEVTANA er kontraindiceret hos patienter med svær leverinsufficiens (total bilirubin >3 × ULN) .