Hvordan virker Prozac?

Hvad er meningen med neurovidenskab? Hvorfor bruger vi milliarder af dollars på at undersøge de tre pund kød inde i hovedet? Selvfølgelig er menneskets natur interessant, og selvforståelse er en dydig stræben, men lad os være ærlige: Vi studerer hjernen, fordi vi ikke ønsker at dø. Fordi vi ønsker at helbrede for frygtelige lidelser. Fordi vi er desperate for at undgå depression og afhængighed og demens. Den eneste måde at retfærdiggøre de enorme udgifter til biomedicinsk forskning på er medicin.

Her er de dårlige nyheder: Jeg mener, at neurovidenskaben endnu ikke har indfriet sit terapeutiske potentiale. Vi har lært forbløffende meget om hjernen i de seneste år – en ti år gammel lærebog er fuldstændig forældet – men al denne skinnende nye viden har endnu ikke helbrede os. Resultatet er, at vi stadig sidder fast med piller og behandlinger, der er frustrerende ineffektive.

Tænk på depression. Hvert år vil ca. 7 procent af os blive ramt i en eller anden grad af den forfærdelige mentale tilstand, som William Styron beskrev som en “grå drypregn af rædsel … en storm af mørke”. Dette er et stort samfundsmæssigt problem, hvilket er grunden til, at der i 2010 blev udstedt 24,4 millioner recepter på fluoxetin (den generiske version af Prozac) i USA.

Det første, man skal sige om fluoxetin, er, at det er et gammelt lægemiddel, idet det blev introduceret i begyndelsen af 1970’erne. (Ligesom mange medicinske behandlinger blev det stort set opdaget ved et tilfælde, da forskere opdagede, at et almindeligt antihistamin havde antidepressive egenskaber). Indtil for nylig antog forskerne, at de vidste, hvordan fluoxetin/Prozac virkede. Historien var enkel: depression skyldes en ubalance af neurotransmittere i hjernen, hvor patienterne lider af en mangel på kemisk lykke. De små blå piller gør os gladere, fordi de giver hjernen det, den har manglet – en dosis serotonin.

Der er kun ét problem med denne teori om antidepressiva: Den er næsten helt sikkert forkert, eller i det mindste meget ufuldstændig. Eksperimenter har siden vist, at det at sænke folks serotoninniveauer ikke gør dem deprimerede, og det forværrer heller ikke deres symptomer, hvis de allerede er deprimerede. Og så er der “Prozac-forsinkelsen”: Selv om antidepressiva øger mængden af serotonin i hjernen inden for få timer, mærkes deres gavnlige virkninger normalt først efter flere uger.

Trods vores uvidenhed om årsagerne er antidepressiva fortsat en vigtig balsam for millioner af mennesker, der gør det muligt for dem at slippe ud af den tilbagevendende ondskabsløjfe. Og alligevel er det også klart, at antidepressiva ofte er
foruroligende ineffektive og i mange kliniske forsøg ikke er meget bedre end placebo. (Se Irving Kirsch for et delvist kritisk synspunkt.)

Dertil kommer, at selv når stofferne viser sig at være effektive, forbliver deres virkning mystisk. Selv om der er nogle spændende nye hypoteser om Prozac’s kraft – jeg er især interesseret i neurogenesehistorien – forstår vi stadig ikke, hvorfor denne kategori af lægemidler er den bedste, vi har, selv efter fyrre års velfinansieret F&D. (Selvfølgelig har dette mysterium ikke påvirket pillernes popularitet: Som Schopenhauer engang bemærkede, har folk en tendens til at behandle årsager “som en lejet taxa, som man afviser, når man når frem til destinationen”. Det eneste, vi virkelig bekymrer os om, er den sundhedsmæssige fordel – kausalhistorien er blot et salgstrick, en måde at forsikre patienterne om, at vores succes ikke er dumt held, selv når den er det.)

Og dette bringer os tilbage til den aktuelle status for den neurovidenskabelige forskning i depression. I sidste uge fik området et chok af dårlige nyheder: Et hypet nyt stof fra Glaxo (GSK372475) viste sig at være fuldstændig ubrugeligt. I to veludførte kliniske forsøg lykkedes det ikke at få folk til at få det bedre med stoffet.

Hvorfor er denne nyhed? Lægemidler fejler hele tiden. (Ifølge en nylig analyse fejler mere end 40 procent af lægemidlerne i kliniske fase III-forsøg. Oddsene er endnu værre for hjernepiller). Det, der gør afvisningen af GSK372475 bemærkelsesværdig, er, at det så så godt ud på papiret. Molekylet er en potent tredobbelt genoptagelseshæmmer (TRI), der blokerer for nedbrydningen af serotonin, noradrenalin og dopamin. Mens Prozac kun ændrer serotonin, blokerer andre succesfulde antidepressiva, såsom venlafaxin, genoptagelsen af serotonin og noradrenalin. Så det virkede som en god idé også at gribe ind i genoptagelsen af dopamin, især da årtiers forskning har antydet, at mere dopamin i synapsen er pålideligt forbundet med følelser af nydelse og belønning. (Hvorfor tror du, at kokain føles rart?) Selv om vi stadig ikke forstår, hvordan blokering af genoptagelsen af forskellige neurotransmittere gør os opstemte, har vi endnu ikke forbedret denne virkningsmekanisme, hvilket er grunden til, at medicinalfirmaer stadig investerer i dyre kliniske forsøg med genoptagelseshæmmere.

Men den logik gik ikke op. Ikke alene fik de deprimerede patienter, der fik GSK372475, det langsommere bedre end dem, der fik placebo, de blev også ramt af en stribe bivirkninger, herunder søvnløshed og kvalme.

Farmaceutiske fiaskoer som denne er en nøgtern påmindelse om, at hjernen og dens lidelser fortsat er dybt mystiske. På trods af de milliarder af dollars, der er hældt i forskning i depression, forstår vi stadig ikke de kausale mekanismer bag sygdommen, hvilket betyder, at vi ikke engang ved, hvilke lægemiddelvirkninger vi skal screene for. Vi kan ikke engang efterligne vores tidligere succeser.

I betragtning af sådanne kampe er det ikke overraskende, at medicinalfirmaerne reducerer forskningen i hjernen drastisk. (Senest har fire førende medicinalfirmaer, herunder Merck og GlaxoSmithKline, meddelt, at de skærer ned på neurovidenskabelig F&D. De henviste til den manglende sammenhæng mellem videnskabelig finansiering og farmaceutisk succes). Organet er simpelthen for kompliceret, for fyldt med netværk og veje, som vi ikke forstår.

Jeg vil ikke overdrive pessimismen – at satse mod videnskaben er et spil, der taber. Men jeg mener, at vi er nødt til at være ærlige om udbyttet af grundforskningen, i hvert fald indtil videre. Vi har lært så meget, men vi har endnu ikke fundet ud af, hvad der virkelig betyder noget, uanset om det er de neurale underliggende faktorer for depression eller de udløsende faktorer for Alzheimers sygdom eller de genetiske detaljer bag, ja, alting. Hjernen er ikke bare kompliceret – den synes at være mere kompliceret, end vi kan forestille os.

Så hvordan virker Prozac? Det triste svar er, at vi stadig ikke er sikre. Og det betyder, at vi ikke ved, hvordan vi skal finde på noget bedre.

PS. The Neuroskeptic har et typisk godt indlæg om det mislykkede forsøg.