HLA-DR

Gener fra klasse II HLA-DR-regionen

Forskning om gener fra klasse II HLA-DR-regionen er for nylig blevet gennemgået. Der eksisterer en stærk linkage disquilibrium mellem HLA-DRB1∗1501 (der koder for HLA-DR2b), HLA-DRB5∗010101 (der koder for HLA-DR2a) og HLA-DQB1∗0702 (der koder for HLA-DQ6), hvilket gør det meget vanskeligt at henføre den genetiske risiko til et individuelt locus og allel. Ikke desto mindre har kraftige genetiske undersøgelser antydet, at HLA-DRB1∗1501 er den stærkeste genetiske determinant for MS-risiko, især hos personer af nordeuropæisk afstamning . Denne allel var forbundet med tidligere sygdomsudbrud og et mere alvorligt sygdomsforløb, især hos kvinder . I en slægt med konsekvent høj penetrans over fire generationer identificerede koblingsundersøgelser kun HLA-DRB1∗1501 som en kandidat til modtagelighed allel . Andre HLA-DRB1-alleler tegner sig for en beskeden andel af MS-risikoen i andre populationer (odds ratio ∼1,7 til 2,2). Komplekse epistatiske interaktioner mellem HLA-DRB1-alleler modificerer MS-risikoen . For eksempel reducerer arv af HLA-DRB1∗01 sammen med HLA-DRB1∗1501 den relative MS-risiko til ≤1 (dominerende negativ epistase), mens arv af HLA-DRB1∗08 sammen med HLA-DRB1∗1501 øger den relative MS-risiko til ≥6 (synergistisk epistase). Den stærke sammenhæng mellem HLA-DRB1∗1501 og MS-risiko kræver nøje undersøgelse af HLA-DRB1∗1501-genekspressionskontrol og HLA-DR2b-proteinfunktion i forbindelse med patofysiologiske processer, der mistænkes for MS-sygdom.

Nyt genetisk og biologisk bevis tyder på, at 1,25(OH)2D3 kan påvirke HLA-DRB1∗1501-genekspression positivt, hvilket varsler et nyt paradigme for gen-miljø-interaktioner i forbindelse med bestemmelse af MS-risiko . En scanning af DNA-sekvenser inden for og opstrøms for DRB1-, DQA1- og DQB1-generne afslørede en potentiel VDRE umiddelbart 5′ til DRB1∗1501-transkriptionens startsted. Denne sekvens, 5′-GGGTGGGGAGAGGGGTTCA-3′, var til stede uden variation hos 322 DRB1∗1501 homozygote individer og fraværende hos 98 % af de individer, der bærer de ikke-MS-associerede alleler DRB1∗04, DRB1∗07 og DRB1∗09. Biokemiske metoder påviste specifik VDR-proteinbinding til et oligonukleotid med denne sekvens. Desuden øgede 1,25(OH)2D3 i beskedent omfang (1,6 gange) ekspressionen af en VDRE-rapportgenkonstruktion og HLA-DR2b-proteinet i DRB1∗1501 homozygote B-lymfoblastoidceller. Denne sekvens fungerede således som en svag VDRE in vitro. Til sammenligning øgede de to VDRE’er i Cyp24a1-genpromotoren reportergenekspressionen fem gange som reaktion på 1,25(OH)2D3 . Bekræftelse af den potentielle VDRE vil kræve beviser for, at vitamin D3-status, 1,25(OH)2D3 og VDR påvirker HLA-DR2b-ekspressionen positivt in vivo i væv, der udtrykker MHC-klasse II-molekyler, og som har relevans for MS.

En opfølgende undersøgelse identificerede potentielle VDRE i yderligere gener af betydning for autoimmune sygdomme . Genome-wide VDR-belægning, defineret ved kromatinimmunoprecipitation med massivt parallel sekventering (ChIP-seq), blev undersøgt i B-lymfoblasto-cellelinjer før og efter 1,25(OH)2D3-behandling. Efterfølgende blev mikroarrays anvendt til at måle transkriptoverfladen, og regioner med høj VDR-belægning og transkriptionelle reaktioner på 1,25(OH)2D3-behandling blev udvalgt til yderligere undersøgelse. Endelig blev disse regioner af interesse krydsrefereret til genomiske loci af betydning for autoimmune sygdomme, som defineret ved genomviddeassocieringsundersøgelser. Denne analyse fremhævede en række autoimmune genloci, der kan være transkriptionelt reguleret af 1,25(OH)2D3 og VDR, f.eks. IRF8 af relevans for MS og PTPN2 forbundet med Crohns sygdom og type 1-diabetes.

Den eller de mekanismer, der er involveret i den DRB1∗1501-associerede MS-risiko, og hvordan D-vitamin kan ændre risikoen, er ikke kendt . HLA-DRB1-genet koder for HLA-DR2b-polypeptidkæden af det hetero-dimere MHC-klasse II-molekyle. MHC-klasse II-molekylerne præsenterer peptider, der stammer fra proteiner fra værten (selv), for T-lymfocytter under toleranceinduktion og præsenterer peptider, der stammer fra fremmede (ikke-selv) proteiner, for T-lymfocytter under et immunforsvar . Mekanismerne for toleranceinduktion forekommer i grænsefladen mellem moder og foster, i den embryonale og postnatale thymus og i voksne perifere lymfoide væv. Mekanismer, der er involveret i værtsforsvaret, forekommer i alle sekundære lymfoide væv. Da vitamin D3 er en beskyttende faktor, og 1,25(OH)2D3 øgede HLA-DRB1∗1501-ekspressionen, er spørgsmålet, hvordan nedsat vitamin D3- og HLA-DRB1∗1501-genekspression kan bidrage til en patologisk proces, der er relevant for MS.

En mulighed vedrører thymus-tolerance. Under thymopoiesis sker der et komplekst og kritisk trin i pattedyrs thymus for at eliminere potentielt patogene selvproteinspecifikke T-hjælperceller og udvikle potentielt selvproteinspecifikke naturlige T-regulatoriske (Treg) celler . Utilstrækkeligt D3-vitamin og reduceret thymisk ekspression af HLA-DRB1∗1501 kan resultere i en manglende udrensning af de CD4+ T-celler, der genkender neurale peptider, som præsenteres af HLA-DR2-molekyler, fra det udviklende T-celle-repertoire. Alternativt kan det forhindre udviklingen af naturlige Treg-celler med lignende specificitet. Fødselsmånedseffekten i MS er i overensstemmelse med denne model. Et overskud af MS-patienter er født om foråret (lavpunktet for D3-vitaminforsyningen) og færre er født om efteråret (højdepunktet for D3-vitaminforsyningen), en asymmetri, der er mest udtalt på høje breddegrader og blandt personer med HLA-DRB1∗1501-allelen . Tvillingedata er også i overensstemmelse med denne model. Blandt enæggede tvillinger blev den største sygdomssammenfald observeret blandt personer med skandinavisk/keltisk afstamning (høj frekvens af DRB1∗1501), høj breddegrad og tidlig sygdomsudbrud . Sygdomssammenfaldet hos de kvindelige enæggede tvillinger var korreleret med forskelle i solpåvirkning i barndommen . Tre undersøgelser, der sammenkæder soleksponering i ungdommen med reduceret risiko for MS, er også i overensstemmelse med denne model . Nogle TCR-strukturelle data støtter også denne model. Analyse af Ob.1A12- og Ob.2F3-TCR’erne, der blev klonet fra en MS-patients T-celler, viste egenskaber, som man kunne forvente for TCR’er, der undgik thymusdeletion . Disse TCR’er havde en udpræget atypisk bindingstopologi til et myelinpeptid, der præsenteres af HLA-DRB1∗1501-kodede HLA-DR2-molekyler. De var asymmetrisk orienteret, havde kun kontakt med myelinpeptidets N-terminus og var bundet med lav affinitet. Samlet set peger disse undersøgelser på en risikofaktor, der er knyttet til breddegrad og årstid, og som interagerer med HLA-DRB1∗1501 under en biologisk proces, der er mest udtalt hos de unge. Thymisk toleranceinduktion er en mulighed, men andre forklaringer er også i overensstemmelse med dataene .