Histonmethylering

Vejbeskrivelse:

Nukleosomet er den primære byggesten i kromatin, der indeholder en histonoktamer bestående af to sæt H3-H4- og H2A-H2B-dimere. Oprindeligt troede man, at histoner fungerede som et statisk stillads til DNA-pakning, men for nylig er det blevet vist, at histoner er dynamiske proteiner, der undergår flere typer posttranslationelle modifikationer og påvirker adskillige nukleare funktioner. Lysinmethylering er en af disse modifikationer og er en vigtig determinant for genomets organisering og dannelsen af aktive og inaktive regioner i genomet. Lysiner kan have tre forskellige methyleringstilstande (mono-, di- og tri-), som er forbundet med forskellige nukleare funktioner og transkriptionelle tilstande. For at etablere disse methyleringstilstande har cellerne enzymer, der både tilføjer (lysinmethyltransferaser – KMT’er) og fjerner (lysindemethylaser – KDM’er) forskellige grader af methylering fra specifikke lysiner i histonerne. Hidtil har alle undtagen én histonlysinmethyltransferase (DOT1L/KMT4) et konserveret katalytisk SET-domæne, som oprindeligt blev identificeret i Drosophila-proteinerne Su3-9, Enhancer of zeste og Trithorax. For histonlysin-demethylasernes vedkommende er der to forskellige klasser: de FAD-afhængige aminoxidaser og de JmjC-holdige enzymer. Både KMT’er og KDM’er har specificitet for specifikke lysinrester og grader af methylering i histonhalerne. Derfor er alle KMT’er og KDM’er ikke ens i deres biologiske funktioner eller roller i transkriptionel produktion.

Lysinmethylering er blevet impliceret i både transkriptionel aktivering (H3K4, K36, K79) og silencing (H3K9, K27, H4K20). Graden af methylering er forbundet med forskellige resultater. F.eks. observeres H4K20-monomethylering (H4K20me1) i organer af aktive gener, mens H4K20-trimethylering (H4K20me3) er forbundet med genrepresression og komprimerede genomiske regioner. Genregulering påvirkes også af placeringen af den methylerede lysinrester i forhold til DNA-sekvensen. F.eks. er H3K9me3 ved promotorer forbundet med genrepression, mens nogle inducerede gener har H3K9me3 i genlegemet. Da denne modifikation ikke er ladet og kemisk inaktiv, er den virkning, som disse modifikationer har, gennem genkendelse af andre proteiner med bindingsmotiver. Lysinmethylering koordinerer rekrutteringen af kromatinmodificerende enzymer. Chromodomæner (f.eks. fundet i HP1, PRC1), PHD-fingre (f.eks. fundet i BPTF, ING2, SMCX/KDM5C), Tudor-domæner (f.eks. fundet i 53BP1 og JMJD2A/KDM4A), PWWP-domæner (f.eks. fundet i ZMYND11) og WD-40-domæner (f.eks, fundet i WDR5) er blandt en voksende liste over methyllysinbindingsmoduler, der findes i histonacetyltransferaser, deacetylaser, methylaser, demethylaser og ATP-afhængige kromatinomdannelsesenzymer. Lysinmethylering giver en bindingsflade for disse enzymer, som derefter regulerer kromatinkondensering og nukleosombevægelighed, aktiv og inaktiv transkription samt DNA-reparation og -replikation. Desuden kan lysinmethylering blokere bindingen af proteiner, der interagerer med umethylerede histoner, eller direkte hæmme katalysen af andre regulerende modifikationer på naborester.

Histonmethylering er afgørende for korrekt programmering af genomet under udviklingen, og fejlregulering af methyleringsmaskineriet kan føre til sygdomstilstande som f.eks. kræft. Faktisk har cancergenomanalyser afdækket lysinmutationer i H3K27 og H3K36. Disse steder er beriget i undergrupper af kræft. Der opstår derfor et helt nyt terapeutisk og biomarkørområde med opdagelsen af disse enzymer, den indvirkning, som modifikationerne har på genomet og de sygdomsrelaterede mutationer.