Heyde syndrom: en almindelig diagnose hos ældre patienter med svær aortastenose

Abstract

Heyde syndrom er en triade af aortastenose, en erhvervet koagulopati og anæmi som følge af blødning fra intestinal angiodysplasi. Beviserne for, at aortastenose er den grundlæggende årsag til denne koagulopati, er overbevisende. Anæmi forsvinder normalt efter udskiftning af aortaklappen. I denne artikel diskuteres undersøgelser, der forbinder aortastenose med andre tilstande i triaden samt diagnose og behandling af denne komplekse patologi.

Introduktion

I 1958 offentliggjorde EC Heyde 10 tilfælde af calcificeret aortastenose og alvorlig gastrointestinal blødning. Kombinationen af calcific aortastenose og jernmangelanæmi som følge af gastrointestinal blødning blev beskrevet som Heyde-syndromet . Samme år gennemgik Goldman 37 423 journalnotater og fandt en 3 gange højere end forventet forekomst af gastrointestinale blødninger i tilfælde af aortastenose . I 1965 foreslog Cattell, at patienter med aortastenose kunne bløde fra en læsion i colon ascendens, som ikke var blevet påvist af patologer, og anbefalede blind højre hæmikolektomi hos sådanne patienter som en kur mod tilbagevendende anæmi .

Sammenhængen mellem aortastenose og intestinal angiodysplasi har været kontroversiel, da retrospektive undersøgelser og kohortestudier er nået frem til modsatrettede konklusioner . Beviserne for, at aortastenose er den grundlæggende årsag til koagulopatien, er meget stærkere end beviserne for en tilfældig sammenhæng med angiodysplasi.

Heyde-syndromet henviser nu til en triade af aortastenose, erhvervet koagulopati (von Willebrands syndrom type 2A, forkortet her vWS-2A) og anæmi som følge af blødning fra intestinal angiodysplasi eller fra et idiopatisk sted. I denne artikel gennemgås disse tilstande, diagnosen og behandlingen af Heyde-syndromet.

Aortisk stenose

Dystrofisk forkalkning af hjerteklapper blev første gang beskrevet af Mönckeberg i 1904 . Aortastenose er nu den mest almindelige erhvervede klaplæsion hos ældre mennesker. Prævalensen af kritisk aortastenose er 1-2 % i en alder af 75 år og stiger til 6 % i en alder af 85 år. Den udløsende årsag er ukendt, men kronisk betændelse i klapperne, der forårsager fortykkelse og sammensmeltning af aortaklappens kusper og forkalkning, forekommer plausibel . Risikofaktorerne for aortastenose svarer til risikofaktorerne for arteriel åreforkalkning . Kritisk aortastenose kan vise sig med synkope, angina pectoris og dyspnø.

Intestinal angiodysplasi

Angiodysplasi kan forekomme overalt i mave-tarmkanalen, men er mest almindelig i det opstigende colon, især i caecum. I en prospektiv undersøgelse af koloskopier af 1.938 patienter blev der fundet typisk angiodysplasi i 3 % af tilfældene, men 80 % var asymptomatiske. De steder med den højeste prævalens af læsioner var caecum (37 %) og colon sigmoideum (18 %) . I alt 1-6 % af de indlagte gastrointestinale blødninger er forårsaget af angiodysplasi, mens 30-40 % af gastrointestinale blødninger af ukendt oprindelse viser sig at være forbundet med angiodysplasi, og det er muligvis den mest almindelige årsag til blødninger i det nedre gastrointestinale system hos ældre . Angiodysplasi findes tilfældigt hos 3 % af ikke-blødende patienter over 65 år. De er til stede hos 2,6-6,2 % af de patienter, der undersøges for gastrointestinal blødning .

Sammenhæng mellem aortastenose og angiodysplasi

Der er metodologiske vanskeligheder med at påvise statistiske eller kausale sammenhænge, til dels fordi aortastenose og tarmangiodysplasi er almindelige tilstande hos ældre mennesker. Aortastenose opdages måske først i senere symptomatiske stadier, mens intestinal angiodysplasi ikke altid resulterer i anæmi, og rutineundersøgelser afslører måske ikke, at de er årsag til en patients anæmi. Prævalensen af Heyde-syndromet er således ikke klar, og det er sandsynligt, at mange milde tilfælde forbliver udiagnosticerede.

Nogle tidlige undersøgelser af Heyde-syndromet viste en korrelation mellem en typisk mumlen for aortastenose og idiopatisk gastrointestinal blødning, mens senere undersøgelser har anvendt ekkokardiografiske og endoskopiske diagnoser. Sigmoidoskopi er den mest almindelige undersøgelse, der anvendes til at visualisere colon, men colonoskopiske diagnoser anvendes normalt i retrospektive undersøgelser. Mange undersøgelser har ikke skelnet mellem blødning og ikke-blødende angiodysplasi; proteseklapper kan gribe ind i klapåbninger og forårsage mild stenose (patient-protese mismatch) .

I henhold til en undersøgelse findes der alvorlig aortastenose hos op til 15-25 % af patienterne med gentagne blødninger . Mehta et al. undersøgte 29 patienter med gastrointestinal angiodysplasi påvist ved endoskopi med ekkokardiografi, men fandt ingen tilfælde af aortastenose . På samme måde undersøgte Oneglia et al. 59 patienter og fandt, at kun en enkelt havde aortastenose . I en prospektiv, case-matched undersøgelse af 40 patienter, som viste sig at have angiodysplasi, fandt Bhutani og kolleger ingen øget prævalens af aortastenose .

Pate og kolleger undersøgte 3,8 millioner udskrivningsoversigter retrospektivt og fandt en signifikant sammenhæng (P < 0,0001) mellem aortastenose og gastrointestinal blødning, der formodes at skyldes angiodysplasi . Alder var statistisk signifikant som en forstyrrende faktor, da patienter, der var blevet diagnosticeret med begge tilstande, var ældre end patienter med kun den ene eller ingen af dem (P < 0,0001) . I en anden retrospektiv case-note-undersøgelse af 3623 patienter med enten aorta- eller mitralstenose viste det sig, at gastrointestinale blødninger var signifikant mere almindelige i aortastenosegruppen (P < 0,001) .

I en undersøgelse af patienter diagnosticeret med angiodysplasi i mave-tarmkanalen over en 10-årig periode, korrelerede ekkokardiografi signifikant med aortastenose, men ikke med mitralstenose. Signifikant aortastenose var 2,6 gange mere almindelig end hos kontroller, og alvorlig aortastenose var 4,1 gange mere almindelig end i den almindelige befolkning. Undersøgelsen omfattede patienter diagnosticeret ved angiografi såvel som endoskopi i modsætning til undersøgelsen af Bhutani et al. .

Ætiologiske teorier

I 1971 beskrev Boss og Rosenbaum distension af kar i tarmslimhinden i post mortem tilfælde af aortastenose og tilskrev blodtab til dette . Lav grad af kronisk hypoxi kan stimulere refleksiv sympatisk vasodilation og afslapning af glatte muskler, der udvikler sig til ægte ektasi af karvæggene .

En anden teori er, at hypoxi i tarmslimhinden kan være forårsaget af kolesterolemboler fra aortaklappen eller af den ændrede pulsbølgeform ved aortakstenose. Angiodysplasi er blevet beskrevet i hypertrofisk kardiomyopati, hvor der også findes en ændring af pulsbølgeformen . Flere undersøgelser, der sammenligner tilfælde af aortaklapstenose og mitralklapstenose, har vist en højere prævalens af gastrointestinale blødninger i førstnævnte tilfælde . Andre klaplæsioner kan forårsage kronisk hypoxi i tarmslimhinden, men medfører ikke ændrede pulsbølgeformer . Nogle fandt ingen sammenhæng mellem aortastenose og angiodysplasi, men fandt en høj frekvens af kolonpolypper og tumorer, mens andre har foreslået, at Heyde-syndromet er slutresultatet af senil degeneration af både aortaklaps- og gastrointestinal slimhindevæv .

Koagulopati

Aortisk stenose har vist sig at forårsage erhvervet vWS-2A . Første gang beskrevet i 1968, var der i 2000 blevet offentliggjort ca. 270 tilfælde af erhvervet vWS. I 12 % af tilfældene var det forårsaget af en kardiovaskulær lidelse . Von Willebrand-faktor (vWF), der syntetiseres af endothelceller, lagres i ultrastore multimere og formidler trombocytadhæsion på steder med vaskulær skade . Den cirkulerer i form af store multimere, hvoraf den ene er større end blodpladerne . Den høje blodgennemstrømningshastighed i telangiektasier kræver de største multimere af vWF for at opretholde hæmostase .

Acquired vWS-2A i aortastenose skyldes nedbrydning af vWF-multimere på grund af shearstresset på tværs af den syge klap. En aortisk trykgradient på 50 mmHg kan forårsage koagulopati . vWF multimerer udfolder sig fra en oprullet struktur til et langstrakt filament og spaltes derefter . Nedbrydning af de tungeste multimere af vWF, som er mest effektive i den trombocytmedierede hæmostase, er grundlaget for koagulopati ved Heyde-syndromet .

I en undersøgelse af 50 konsekutive patienter med aortastenose, hvoraf 84 % blev behandlet med aortaklapudskiftning (AVR), led 21 % af patienterne med svær aortastenose af kutan eller slimhindeblødning, og 67-92 % havde hæmatologiske abnormiteter, som korrelerede med sværhedsgraden. Der blev foretaget hæmatologiske undersøgelser 1 dag, 7 dage og 6 måneder postoperativt. Afvigelserne korrigerede sig den første dag, men havde en tendens til at vende tilbage efter 6 måneder, især når der var et misforhold mellem patient og protese .

Yoshida og kolleger påviste elektroforetiske underskud af store multimerer af vWF hos patienter med aortastenose, som blev løst postoperativt, men der blev ikke fundet nogen forskelle i præ- og postoperativ vWF hos patienter med alvorlig mitralinsufficiens .

I en undersøgelse af patienter med aortastenose blev der fundet en højere forekomst af forlænget blødningstid, som korrigerede sig efter operation . Andre har rapporteret tab af store multimere vWF præoperativt, men blødningstiden normaliserede sig 2 dage efter operationen, og vWF multimere normaliserede sig efter 7 dage . Endnu andre påviste en årsagssammenhæng mellem aortastenose og vWS-2A .

I 1987 var 30 tilfælde af øvre og nedre gastrointestinal angiodysplasi blevet helbredt ved AVR. Angiodysplasi kan forblive synlig ved endoskopi selv efter AVR, men kun 1 af de 30 tilfælde udviklede nogensinde tilbagevendende gastrointestinale blødninger .

Diagnose

I en ældre patient med etableret aortastenose bør udvikling af jernmangelanæmi rejse muligheden for Heyde syndrom. De indledende undersøgelser bør undersøge andre muligheder som f.eks. underliggende gastrointestinal malignitet, cøliaki eller ernæringsmangel. Hvis der er angiodysplasi ved sigmoidoskopi eller koloskopi, eller hvis undersøgelserne ikke finder et tydeligt sted for gastrointestinal blødning, bør man overveje muligheden for Heyde-syndrom. For patienter, hos hvem de indledende undersøgelser ikke viser nogen abnormitet, kan angiodysplasi diagnosticeres ved kapselendoskopi.

Patienter, der præsenterer sig med gastrointestinal blødning, bør undersøges omhyggeligt for aortastenose, og der bør være en lav tærskel for at arrangere ekkokardiografi hos patienter med normale koloskopier eller påviste arteriovenøse misdannelser. Det er vigtigt at overveje den mulige tilstedeværelse af Heyde syndrom, hvis metallisk AVR overvejes, da der efterfølgende er behov for livslang antikoagulation.

I vWS-2A er rutinemæssige screeningstest for vWS normalt normale. Guldstandarden er gelelektroforese af vWF . vWS-2A er karakteriseret ved fravær af store vWF multimere, der ses på SDS-agaroseelektroforese . Følsomheden af forskellige test for vWS-2A er blevet rangeret som følger: gelelektroforese (mest følsom), PFA-100 lukketid, hudblødningstid, vWF ristocetin-kofaktoraktivitet og vWF-antigenniveau (mindst følsom) .

Behandling

Patienter med Heyde-syndrom, der behandles ved tarmresektion, fortsætter generelt med at bløde fra andre steder, mens AVR normalt helbreder koagulationsforstyrrelsen og anæmien. En retrospektiv undersøgelse af 91 patienter med aortastenose og kronisk uforklarlig gastrointestinal blødning viste, at blødningen ophørte hos 93 % af de patienter, der blev behandlet med klapudskiftning, sammenlignet med 5 % af dem, der blev behandlet kirurgisk, med eller uden tarmresektion. Tallet på 5% repræsenterer dog én patient, som havde tilbagevendende blødning på grund af warfarin-toksicitet .

Behandling af vWS-2A selv omfatter faktor VIII/vWF-koncentrater og desmopressin , men erhvervet vWS reagerer ikke godt på disse . Patienter med erhvervet vWS-2A kan være mere tilbøjelige til at bløde under kardiopulmonal bypass, og der er grund til at undersøge og behandle det profylaktisk, selv om det ikke er symptomatisk. Det er blevet foreslået, at retningslinjerne for behandling af aortastenose bør have blødning fra intestinal angiodysplasi med påviselig erhvervet vWS tilføjet som en indikation for klapudskiftning, og at overvågning af sværhedsgraden af erhvervet vWS-2A bør betragtes som en af de faktorer, der bestemmer tidspunktet for operation . PFA-100-systemet kan udgøre et kommercielt tilgængeligt screeningsværktøj for vWS-2A .

Episoder med alvorlige blødninger kan nødvendiggøre blodtransfusioner og akut tarmresektion. Opløsningen af gastrointestinale blødninger efter AVR har styrket anbefalingen af AVR ved Heyde syndrom . Nogle forfattere har støttet AVR i tilfælde af jernmangelanæmi, selv om aortaklapstenosen er klinisk ubetydelig.

Mange ældre patienter kan være uegnede til AVR eller kan nægte operation. Konservativ behandling omfatter orale jerntilskud, men regelmæssige blodtransfusioner kan være nødvendige. Kombineret østrogen og progesteron er blevet anvendt til at reducere blødning fra angiodysplasi, selv om virkningsmekanismen ikke er forstået . I alvorlige tilfælde kan dette halvere transfusionsbehovet . Hos patienter med alvorlige tilbagevendende blødninger kan endoskopi med laserbehandling være en mulighed. Under disse omstændigheder kan behandling med oktreotid overvejes . Mange ældre patienter har co-morbiditeter, der kræver antikoagulantia eller trombocythæmmende midler, men de bør undgås, især i alvorlige tilfælde.

Konklusion

Ironmangelanæmi og aortastenose er almindelige hos ældre, men deres sammenhæng med angiodysplasi og blødning er ikke generelt anerkendt. Heyde-syndromet er en kompleks lidelse, der skyldes interaktioner mellem aortastenose, tarmangiodysplasi og erhvervet vWS-2A. AVR frem for tarmresektion fører til langtidsopløsning af anæmi på lang sigt og bør overvejes i alvorlige tilfælde. Tidlig diagnose og passende behandling af Heyde-syndromet er afgørende, men kræver teamwork og kontakt mellem forskellige specialer.

Nøglepunkter

• Der er en sammenhæng mellem alvorlig aortastenose og blødning fra intestinal angiodysplasi.

• Aortisk stenose fører til erhvervet vWS-2A.

• Klapudskiftning giver langtidsopløsning af blødning.

• Alle patienter med aortastenose bør screenes for jernmangelanæmi.

• Antitrombocytære og antikoagulantia bør anvendes med forsigtighed hos disse patienter for at reducere risikoen for blødning.

Interessekonflikter

Ingen.

Supplementære data

Supplementære data er tilgængelige på Age and Ageing online.