Hepatisk svækkelse Klinisk farmakologiske undersøgelser

Hvad er hepatisk svækkelse?

Leveren er et vigtigt organ, der er involveret i clearance af lægemidler via en række forskellige mekanismer og veje (f.eks. cytokrom P450-enzymveje, glucuronidering, galdeudskillelse), og hepatisk svækkelse/dysfunktion/sygdom kan ændre clearance af lægemidler. Som sådan kan patienter med leversygdom kræve en ændring af deres doseringsregime for et givet lægemiddel i forhold til patienter med normal leverfunktion. Virkningen af leverforringelse på et lægemiddels disposition, clearance og metabolisme vurderes ved hjælp af farmakokinetik.

Generelt er det nødvendigt at foretage en vurdering af farmakokinetikken hos personer med leverforringelse, hvis et lægemiddels levermetabolisme og/eller udskillelse udgør >20% af elimineringen af et moderlægemiddel eller en aktiv metabolit. Der er også typisk behov for undersøgelser af hepatisk svækkelse i en NDA-ansøgning for lægemidler med et snævert terapeutisk område, eller hvis et lægemiddels metabolisme- og udskillelsesveje er ukendte.

Der er undtagelser, der skal tages i betragtning, når man skal fastlægge den rette strategi for evaluering af, hvordan PK-data for hepatisk svækkelse skal indsamles; skal et lægemiddel f.eks. evalueres via en enkeltstående undersøgelse af hepatisk svækkelse eller inden for rammerne af senfasestudier (dvs. ved hjælp af en populations-PK/sparse sampling-tilgang i en patientpopulation beriget med forskellige grader af hepatisk sygdom)? Der er også en række lægemidler, for hvilke det ikke er nødvendigt eller påkrævet at foretage en selvstændig undersøgelse af leversvækkelse.

Læs mere på bloggene:

• Hvordan man undgår et klinisk studie om hepatisk svækkelse under lægemiddeludvikling
• Farmakokinetik hos patienter med hepatisk svækkelse

Videnskabelige & PK-overvejelser

Design af et fuldt PK-studie

Der fremgår af FDA’s vejledning til industrien, at der kan gennemføres et fuldt PK-studie hos patienter fra de tre Child-Pugh-kategorier af nedsat leverfunktion: mild (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og svær (Child-Pugh C), samt matchede kontroller (i.e., matchet med hensyn til alder, vægt og køn).

Det kan imidlertid være vanskeligt og tidskrævende at optage svære patienter fra Child-Pugh-klasse C. Nuventra har kliniske og lovgivningsmæssige strategier til effektiv udførelse af denne type undersøgelse. Det overordnede mål er at bestemme, om PK og/eller PD for et lægemiddel og dets aktive metabolitter er ændret hos patienter med nedsat leverfunktion.

Reduceret PK-undersøgelsesdesign

I et reduceret PK-undersøgelsesdesign tilmeldes kun forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B) og sammenlignes med matchede raske frivillige. Mindst 8 evaluerbare forsøgspersoner fra hver af grupperne med moderat nedsat funktionsevne og kontrolgruppen skal indskrives til den reducerede PK-undersøgelse, men beregninger af statistisk effekt kan være nødvendige afhængigt af den forventede variabilitet i lægemidlets farmakokinetik.

Det reducerede og det fulde PK-undersøgelsesdesign kan udføres enten som enkeltdosis- eller flerdosisundersøgelser afhængigt af lægemidlets forventede farmakokinetiske adfærd. Der skal også tages hensyn til dosisstyrken i disse undersøgelser, da nedsat leverfunktion kan føre til højere eksponeringer og sikkerhedsproblemer for undersøgelsespopulationen. Som sådan kan det være nødvendigt at overveje en unik PK-plasmaprøvetagningsskema for de forskellige niveauer af hepatisk svækkelse.

En erfaren farmakokinetiker kan hurtigt og effektivt afgøre, om der er behov for dosisjusteringer i en undersøgelse af hepatisk svækkelse, og også rådgive om hyppigheden af plasmaprøvetagning for at muliggøre en robust vurdering af farmakokinetikken.

Populations-PK-analyser

Populations-PK-analyser udføres med sparsom prøvetagning af lægemiddelkoncentrationer fra patienter, der er indskrevet i studier på et sent stadie. Undersøgelserne skal beriges for patienter med varierende grader af leverinsufficiens for at muliggøre populations-PK-analyser og modellering af forholdet mellem Child-Pugh-score og PK-parametre såsom AUC, Cmax, tilsyneladende clearance (CL/F), tilsyneladende fordelingsvolumen (V/F), terminal halveringstid (t1/2) m.m. Sponsoren skal sørge for at indfange individuelle komponenter af Child-Pugh-scoren (encephalopati, ascites, serumbilirubin, serumalbumin og protrombintid) for at muliggøre robust populations-PK.

Nuventra har betydelig erfaring med studier af patienter med leversygdom og hepatisk encephalopati kombineret med betydelig farmakokinetisk erfaring for at muliggøre en vellykket undersøgelse og populations-PK-analyse.

Hvornår der skal udføres leverstudier i udviklingsprogrammer

Hvorvidt der skal udføres en fuld eller reduceret undersøgelse af leverinsufficiens afhænger af en række faktorer, herunder in vitro CYP P450-hæmnings-/induktionsassays og potentialet for, at forsøgslægemidlet har ændret PK hos patienter med leverinsufficiens. Hvis et lægemiddel har et lavt potentiale for ændret farmakokinetik ved nedsat leverfunktion eller aldrig vil blive anvendt hos patienter med alvorlig leversygdom, kan det være mere hensigtsmæssigt med et reduceret undersøgelsesdesign ved moderat leversygdom.

Alternativt, hvis undersøgelserne i den sene fase vil blive beriget for forskellige grader af leverfunktionsnedsættelse, kan der udføres populations-PK-analyser, hvilket kan være mere omkostningseffektivt i forhold til enkeltstående PK-undersøgelser i hepatisk nedsatte forsøgspersoner.

Der er næsten altid flere muligheder for at strømline dit program og potentielt reducere din tid til markedsføring. Du kan potentielt undgå at gennemføre en undersøgelse af hepatisk svækkelse ved at anvende en populationsfarmakokinetisk (PK) og modelleringstilgang.

Kontakt os for at finde ud af, om en fuld eller reduceret undersøgelse af hepatisk svækkelse er påkrævet for dit program, og om du helt kan undgå en undersøgelse af hepatisk svækkelse med eksisterende data.

Kontakt os

Læs mere i FDA-vejledningen