Haploinsufficiens

Haploinsufficiens kan forekomme på en række forskellige måder. En mutation i genet kan have slettet produktionsbudskabet. En af de to kopier af genet kan mangle på grund af en deletion. Det budskab eller protein, som cellen producerer, kan være ustabilt eller nedbrydes af cellen.

Et haploinsufficient gen beskrives som havende brug for, at begge alleler skal være funktionelle for at kunne udtrykke den vilde type. Man kan ikke beskrive en mutation som haploinsufficient; i stedet kan man beskrive et gen som haploinsufficient, hvis en mutation i det pågældende gen forårsager et funktionstab, og hvis fænotypen med funktionstab nedarves recessivt i forhold til wild-type-allelen.

Den ændring i gendoseringen, som skyldes tabet af en funktionel allel, kaldes også allelisk insufficiens. Et eksempel herpå ses i forbindelse med Williams syndrom, en neuroudviklingsforstyrrelse, der skyldes haploinsufficiens af generne på 7q11.23. Haploinsufficiens skyldes copy-number-variation (CNV) af 28 gener, der er forårsaget af en deletion på ~1,6 Mb. Disse dosisfølsomme gener er afgørende for menneskets sprog og konstruktiv kognition.

Et andet eksempel er haploinsufficiens af telomerase omvendt transkriptase, som fører til forventning i autosomal dominant dyskeratosis congenita. Det er en sjælden arvelig sygdom, der er karakteriseret ved unormale hudmanifestationer, som resulterer i knoglemarvssvigt, lungefibrose og en øget prædisponering for kræft. En nulmutation i motiv D i det omvendte transkriptase-domæne af telomeraseproteinet, hTERT, fører til denne fænotype. Telomerase-dosering er således vigtig for opretholdelse af vævsproliferation.

Der findes en haploinsufficiensvariant for mutationer i genet PRPF31, som er en kendt årsag til autosomal dominant retinitis pigmentosa. Der findes to wild-type alleler af dette gen – en allel med høj ekspressivitet og en allel med lav ekspressivitet. Når det muterede gen nedarves med en allel med høj ekspressivitet, er der ingen sygdomsfænotype. Hvis der imidlertid arves en mutantallel og en allel med lav ekspressivitet, falder det resterende proteinniveau under det niveau, der kræves for normal funktion, og der er sygdomsfænotype.

Copy-number variation (CNV) henviser til forskellene i antallet af kopier af en bestemt region af genomet. Dette fører til for mange eller for få af de dosisfølsomme gener. De genomiske rearrangementer, dvs. deletioner eller duplikationer, skyldes mekanismen med ikke-allelisk homolog rekombination (NAHR). I tilfælde af Williams syndrom omfatter mikrodeletionen ELN-genet. Hemizygositeten af elastinis er ansvarlig for supravalvulær aortastenose, obstruktion i venstre ventrikels udstrømning af blod i hjertet.