Høj dosis versus lav dosis D-vitamintilskud og arteriel stivhed blandt personer med forhøjet blodtryk og D-vitaminmangel
Abstract
Introduktion. D-vitaminmangel er forbundet med begyndende og fremadskridende hypertension og kardiovaskulær sygdom (CVD). De mekanismer, der ligger til grund for D-vitaminmangel-medieret øget risiko for CVD, er imidlertid fortsat ukendte. Vi søgte at undersøge den differentielle effekt af højdosis versus lavdosis D-vitamintilskud på markører for arteriel stivhed blandt ~40 D-vitaminmangel voksne med præhypertension. Metoder. Deltagerne blev randomiseret til højdosis (4000 IU/d) versus lavdosis (400 IU/d) oral D3-vitamin i 6 måneder. 24 timers ambulatorisk blodtryk (BP), carotis-femoral pulsbølgehastighed og pulsbølgeanalyser blev indhentet ved baseline og efter 6 måneders D-vitamintilskud. Resultater. Der var ingen ændringer i hvile-BP eller pulsbølgehastighed i løbet af 6 mdr. uanset D-vitamindosis (alle ). Højdosis D-vitamin nedsatte augmentationsindekset og trykket med henholdsvis 12,3 ± 5,3 % () og 4,0 ± 1,5 mmHg (). Disse fald i arteriel stivhed var imidlertid ikke forbundet med stigninger i serum 25-hydroxyvitamin D over 6 mo (). Konklusion. Tilskud af højdosis D-vitamin synes at sænke surrogatmålinger af arteriel stivhed, men ikke indekser for central pulsbølgehastighed. Klinisk forsøgsregistrering. Dette forsøg er registreret hos www.clinicaltrials.gov (Unique Identifier: NCT01240512).
1. Introduktion
Vitamin D-mangel er et stort folkesundhedsproblem, der rammer 33-58% af den amerikanske befolkning . Lav D-vitaminstatus er forbundet med et utal af negative sundhedsresultater, herunder dårlig muskuloskeletal sundhed , kognitiv tilbagegang , og kræftudvikling og dødelighed . Af nyere interesse er sammenhængen mellem D-vitaminmangel og større risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme (CVD), herunder hypertension . En metaanalyse af observationsundersøgelser har faktisk vist, at et fald i D-vitamin på 16 ng/dL medfører en 16 % større risiko for hypertension . Mekanismerne bag D-vitaminmangel-medieret øget risiko for hypertension er ikke klare, men kan være relateret til arteriel stivhed, som er en veldokumenteret uafhængig prædiktor for hypertension , CVD-relaterede hændelser og dødelighed af alle årsager . Det er interessant, at D-vitaminreceptorer udtrykkes i hele det kardiovaskulære system, herunder endothelium og vaskulære glatte muskelceller . Derfor er det muligt, at underliggende ændringer i arteriel stivhed delvist kan forklare de rapporterede sammenhænge mellem D-vitaminstatus, blodtryk (BP) og CVD-risiko.
Til dato har kliniske forsøg, der undersøger sammenhængen mellem D-vitamintilskud, BP og/eller arteriel stivhed, dog været tvetydige. For eksempel har nogle forsøg rapporteret om systolisk BP (SBP) reduktioner fra ~ 5 til 13 mmHg , mens andre ikke har vist nogen signifikant effekt . Disse uoverensstemmelser kan skyldes heterogenitet i D-vitamin-dosering, indledende BP-status, BP-vurdering samt undersøgelsens varighed og kvalitet. På samme måde har de få forsøg, der har undersøgt D-vitamin, BP og arteriel stivhed, også været ukonklusive og har enten vist en gavnlig effekt eller manglende effekt. Da sådanne undersøgelser til dato er udført hos personer i antihypertensiv behandling og uden D-vitaminmangel, er den kliniske fortolkning af disse resultater tvivlsom, da de gavnlige virkninger af D-vitamin på kardiovaskulære resultater kan observeres uafhængigt af eller i kombination med ændringer i BP .
Derfor var formålet med den aktuelle analyse at undersøge indflydelsen af højdosis- og/eller lavdosis D-vitamintilskud på BP samt indekser for arteriel stivhed. Vi antog, at normalisering af D-vitamin som følge af tilskud ville give signifikante reduktioner i arteriel stivhed på en dosis-respons måde.
2. Metoder
Denne undersøgelse er en del af et større klinisk forsøg, “Vitamin D Therapy in Individuals with Prehyhypertension or Hypertension: The DAYLIGHT Trial”, hvis metoder tidligere er blevet offentliggjort i detaljer (NCT01240512) . DAYLIGHT er den største prospektive, dobbeltblindede, randomiserede og kontrollerede forsøgsundersøgelse, der er designet til at undersøge indflydelsen af D-vitamin på BP . Kort fortalt blev 534 personer ( år) med ubehandlet, forhøjet BP ( mmHg) og D-vitaminmangel ( ng / ml) randomiseret til 6 måneder med lav dosis (400 IU / d) eller høj dosis (4000 IU / d) D-vitamin. Det primære endepunkt for DAYLIGHT var 24 timers BP, guldstandarden for BP-vurdering . Body Mass Index (BMI), årstid, eksponering for sollys, alkoholindtag og rygestatus blev også indsamlet, da de kan påvirke effekten af D-vitamin på vaskulær funktion og BP-ændringer fra baseline. Deltagerne blev rekrutteret på fire steder: Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Cultural Wellness Center, Minneapolis, MN; Abbott Northwestern Hospital, Minneapolis, MN; og Hartford Hospital, Hartford, CT. Af de fire steder var Hartford Hospital det eneste sted, der vurderede arteriel stivhed før og efter 6 måneders D-vitamintilskud som et sekundært endepunkt. Den resulterende delundersøgelse blev udført på 41 personer med samme karakteristika som det kliniske hovedforsøg (tabel 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| SBP, systolisk blodtryk; DBP, diastolisk blodtryk; ; højdosis versus lavdosis. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.1. Inklusions- og eksklusionskriterier
Hovedundersøgelsen indskrev personer (18 til 50 år) med klinisk SBP >120 mmHg og et 25-hydroxyvitamin D-niveau ≤25 ng/mL ved screeningsbesøget. Enkeltpersoner blev udelukket, hvis SBP var større end 160 mmHg og/eller hvis DBP oversteg 99 mmHg. Personer blev også udelukket, hvis de havde brugt antihypertensiv medicin eller D-vitamintilskud (>400 IE/d) inden for de seneste 3 måneder eller havde en kendt CVD.
2.2. D-vitamintilskud
Deltagerne blev tilfældigt tildelt en gang daglig dosis af enten 400 IU/d eller 4000 IU/d oral D-vitamin (cholecalciferol; Ddrops Co., Woodbridge, ON, Canada).
2.3. Blodtryksvurdering
Det kliniske blodtryk blev vurderet ved screeningsbesøget og ved hvert kontorbesøg ved hjælp af en valideret digital blodtryksmåler (HEM-907X, Omron Healthcare, Inc., Bannockburn, IL) og i henhold til standarder fastsat af American Heart Association (AHA) . 24 timers ambulatorisk BP blev vurderet ved baseline og efter 6 måneder (Spacelabs Healthcare, Issaquah, WA) med en passende størrelse manchet. Ændringer i klinisk BP, gennemsnitligt 24 timers BP og ambulant BP om dagen og natten blev indsamlet for at undersøge forholdet mellem D-vitaminstatus og ændringer i klinisk og 24 timers BP.
2.4. Vurdering af arteriel stivhed
Måling af arterielle stivhedsparametre fandt sted efter en 10 minutters hvileperiode i rygliggende stilling ved hjælp af SphygmoCor CPV Central Blood Pressure/Pulse Wave Velocity System (Sydney, Australien). Pulsbølgeformer af venstre halspulsåren og venstre femoralarterie blev optaget sekventielt ved applanationstonometri for at bestemme den centrale pulsbølgehastighed (PWV). Pulsbølgeformer opnået over en 10 sek. periode ved venstre radialarterie blev anvendt til at bestemme indeks for pulsbølgeanalyser (PWA), subendocardial viability ratio (SEVR), augmentationstryk (AP) og augmentation indeks (AIx). Målinger af PWV og PWA blev udført ved baseline og efter 6 måneders tilskud af D-vitamin.
2,5. Statistisk analyse
Differencer i baselinekarakteristika mellem lavdosis- og højdosis D-vitamin-grupper blev vurderet med en envejs variansanalyse (ANOVA). To-vejs gentagne foranstaltninger ANOVA blev anvendt til at bestemme forskelle som følge af D-vitamintilskud, tid og deres interaktion for arteriel stivhedsmålinger og BP. Der blev udført lineær regression for at undersøge bidraget fra baselineværdierne forudsagde ændringer i arteriel stivhed, idet der blev kontrolleret for alder og køn. Data er rapporteret som gennemsnit ± standardfejl af gennemsnittet (SEM). Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 19.0-programmet for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL) med betragtes som statistisk signifikant.
3. Resultater
Baseline emnekarakteristika for den samlede prøve () er beskrevet i tabel 1. Baselineparametre var ikke forskellige mellem grupperne med undtagelse af, at forsøgspersoner i højdosisgruppen var lidt ældre end forsøgspersoner i lavdosisgruppen (Tabel 1; ). Ændringer i sikkerhedslaboratoriemålinger (dvs. plasmakalcium, kreatinin, fosfor og transaminase) adskilte sig ikke mellem højdosis- og lavdosis D-vitaminarmen efter 6 måneder.
3.1. D-vitamintilskud
De gennemsnitlige 25-hydroxyvitamin D-niveauer ved baseline var ikke forskellige mellem grupperne (gennemsnit, ng/mL; ), med 93 % af undersøgelsesprøven <20 ng/mL, og opfyldte således kriterierne for D-vitaminmangel . I løbet af 6 måneder øgede personer, der modtog lavdosis (400 IE) versus højdosis D-vitamintilskud (4.000 IE), 25-hydroxyvitamin D med henholdsvis ng/mL og ng/mL (figur 1; ). Ved undersøgelsens afslutning var andelen af personer med 25-hydroxyvitamin D <20 ng/mL 63 % og 25 % i henholdsvis lavdosis- og højdosisgruppen.
3.2. D-vitamintilskud og blodtryk
Baseline 25-hydroxyvitamin D var negativt korreleret med baseline gennemsnitlige 24 timers SBP () og 24 timers DBP ). Gennemsnitligt 24 hr SBP ved baseline var ikke forskelligt mellem grupperne (figur 2). Tilsvarende var middel 24 hr DBP ved baseline ikke forskelligt mellem grupperne (figur 2). I løbet af 6 måneder var der ingen ændring i det gennemsnitlige 24 hr BP efter lavdosis eller højdosis D-vitamintilskud (Figur 2; ), hvilket er i overensstemmelse med de offentliggjorte resultater fra hovedundersøgelsen . Tilsvarende var der i løbet af 6 måneder ingen ændringer i klinisk blodtryk, ambulatorisk blodtryk om dagen eller ambulatorisk blodtryk om natten ().
3.3. Indekser for arteriel stivhed
Baseline 25-hydroxyvitamin D var negativt forbundet med AP, aortisk SP og aortisk PP og havde en tendens til at være forbundet med PWV (tabel 2) (). Blandt højdosisgruppen faldt AIx med % (), mens der ikke var nogen lignende forbedringer i AIx blandt personer i lavdosisgruppen (). Da AIx imidlertid blev hjertefrekvensjusteret (75 bpm; AIx-75), var der ingen signifikant effekt blandt personer i højdosis- og lavdosisgruppen (ps > 0,177). Blandt personer i højdosisgruppen faldt AP med mmHg (figur 3; ), mens der ikke var nogen lignende forbedringer i AP blandt personer i lavdosisgruppen (). Fald i AIx og AP var ikke korreleret med nogen BP-parameter (dvs. klinisk eller gennemsnitlig 24 timer), selv blandt personer i højdosisgruppen (). Stigninger i serum 25-hydroxyvitamin D var ikke forbundet med reduktioner i AIx eller AP efter 6 måneder (). Efter 6 måneder var der ingen ændringer fra baseline i nogen af de indeks, der blev opnået fra PWA (dvs, SEVR, aortisk SBP, DBP og MAP) hos personer inden for hele prøven, højdosis eller grupper ().
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Diskussion
Sigtet med denne undersøgelse var at bestemme indflydelsen af højdosis og lavdosis D-vitamintilskud på markører for arteriel stivhed og gennemsnitligt 24-timers blodtryk. Blandt den samlede prøve var der ingen signifikante forskelle i det gennemsnitlige 24 timers BP over 6 måneder uanset D-vitamin-gruppe. Højdosis D-vitamin (4.000 IU/d) sænkede imidlertid AIx og AP signifikant i løbet af 6 måneders tilskud, uden at der blev observeret lignende forbedringer i lavdosisgruppen. Disse resultater tyder på, at den plejotropiske, gavnlige virkning af D-vitamin på markører for arteriel stivhed kan være dosisafhængig, og at tidligere uoverensstemmelser i litteraturen vedrørende D-vitamin og CVD-udfald til dels kan tilskrives en differentieret behandlingseffekt af D-vitamindosis. Disse data tilbageviser især hypotesen om, at arteriel stivhed modererer BP hos personer med hypertension og D-vitaminmangel, da reduktioner i arteriel stivhed blev observeret uafhængigt af nogen signifikante reduktioner i BP.
Observationelle undersøgelser har tidligere vist en negativ korrelation mellem D-vitaminmangel og indekser for arteriel stivhed (dvs. AIx, SEVR og PWV) . Der er imidlertid kun få interventionsundersøgelser, der er blevet designet til samtidig at undersøge indflydelsen af D-vitamintilskud på arteriel stivhed og BP. Vores resultater er i overensstemmelse med Al Mheid et al. der observerede lignende forbedringer i arteriel stivhed og endotelfunktion efter normalisering af D-vitamin (≥30 ng/dL) hos 42 D-vitaminmangel (<30 ng/dL) raske voksne, med tilsvarende trykændringer (middelarterielt tryk, MAP: – mmHg) . McGreevy et al. observerede også signifikante reduktioner i median PWV og AIx 8 uger efter en enkelt intramuskulær injektion af 100.000 IU D-vitamin hos ældre voksne med D-vitaminmangel (<20 ng/mL), med en tilsvarende stigning i SBP . Omvendt undersøgte Ryu et al. indflydelsen af 2.000 IU/d versus placebo hos 45 patienter med type II-diabetes mellitus og D-vitaminmangel (<20 ng/mL) og fandt ingen indflydelse af D-vitamintilskud på arteriel stivhed eller BP over 24 uger . Inkonsistenser i den eksisterende interventionslitteratur, der er designet til at undersøge D-vitamintilskud på arteriel stivhed, skyldes sandsynligvis inklusion af patienter med komorbiditeter og brugen af samtidig medicin, der er kendt for at påvirke arteriel stivhed og BP (dvs. antihypertensiv behandling) samt varierende doser og varighed af D-vitamintilskud . I den foreliggende undersøgelse blev der observeret gavnlige fald i AIx og AP efter 6 måneders tilskud af højdosis D-vitamin. Disse fald skete imidlertid uden parallelle reduktioner i BP, hvilket tyder på, at hypertension i tilstedeværelse af D-vitaminmangel sandsynligvis ikke modereres af arteriel stivhed.
Mekanismerne, hvormed D-vitamintilskud kan reducere visse indekser for arteriel stivhed, involverer sandsynligvis Renin-Angiotensin-Aldosteron-systemet (RAAS) . Aktivering af RAS veje og efterfølgende stigninger i vasokonstriktor angiotensin II (Ang II) øger arteriel stivhed og vaskulær tone . D-vitaminreceptor knock-out mus oplever en markant stigning i reninekspression, plasma Ang II produktion og hypertension , mens 25-hydroxyvitamin D i passende niveauer hæmmer makrofag stimulering og undertrykker endothelin-induceret vaskulær glat muskelcelleproliferation , som begge modulerer endotelcellefunktion og arteriel stivhed.
I den foreliggende undersøgelse sænkede højdosis, men ikke lavdosis, D-vitamintilskud udvalgte indekser for arteriel stivhed, men uden parallelle reduktioner i blodtrykket i løbet af 6 måneder. Disse resultater indikerer, at arteriel stivhed ikke ser ud til direkte at moderere eller påvirke forholdet mellem hypertension og D-vitaminmangel. Dette kan måske tilskrives det faktum, at hypertension er en multifacetteret patologi, da signifikante forbedringer i arteriel stivhed efter højdosis D-vitamintilskud ikke syntes at afbøde forhøjet BP, end ikke delvist. Det skal bemærkes, at D-vitamintilskud forbedrede nogle (dvs. AP og AIx), men ikke alle indeks for arteriel stivhed. Det er uklart, hvorfor visse indeks kan reagere på D-vitaminbehandling, mens andre ikke gør det. McEniery et al. har rapporteret, at markører som AIx reagerer gunstigere på behandlingsinterventioner hos personer <50 år, mens personer >50 år oplever reduktioner i PWV . Som følge heraf er det blevet foreslået, at AIx hos personer <50 år, som f.eks. i den foreliggende undersøgelse (gennemsnitsalder: år), bør være en mere relevant markør for arteriel stivhed, hvilket gør vores resultater mere klinisk interessante . Ikke desto mindre ser det ud til, at høje niveauer af D-vitamintilskud (dvs. 6x højere end den anbefalede kosttilførsel) kan modulere visse veje, der er involveret i systemisk arteriel stivhed, og berettiger yderligere undersøgelse .
Der er flere begrænsninger i den nuværende delundersøgelse. For det første består den foreliggende undersøgelse af en post hoc-analyse af det større DAYLIGHT-forsøg og var således ikke oprindeligt beregnet til at undersøge arteriel stivhed som et vigtigt resultat. For det andet manglede vi vigtige målinger af biomarkører, der muligvis kunne forklare vores resultater (dvs. Ang II og renin); derfor er de foreslåede mekanismer rent spekulative. Desuden er det muligt, at undersøgelsesdefinitionen af D-vitaminmangel (≤25 ng/nL) var for høj til at kunne skelne en mærkbar effekt af D-vitamintilskud på ændringer i BP eller arteriel stivhed. Imidlertid var den samlede stikprøves baseline serum 25-dehydroxyvitamin D-gennemsnit ret lavt ( ng/mL), idet 93 % af undersøgelsens stikprøve var <20 ng/mL. Selv blandt personer med store stigninger i 25-hydroxyvitamin D under tilskuddet var der ingen synlig dosisresponstrend i retning af lavere BP eller arteriel stivhed. Endelig var faldet i visse indekser for arteriel stivhed ikke relateret til stigninger i serum 25-dehydroxyvitamin D-niveauer; det er således muligt, at eventuelle gunstige reduktioner i arteriel stivhed ikke var relateret til normalisering af D-vitamin. Den manglende korrelation er imidlertid ikke stærk nok til at udelukke denne potentielle mekanisme, da målte serum 25-dehydroxyvitamin D-niveauer muligvis ikke fuldt ud forklarer enhver observerbar virkning af D-vitamin nedstrøms eller på et cellulært niveau.
På trods af få begrænsninger besidder den foreliggende undersøgelse flere bemærkelsesværdige styrker. Tidligere undersøgelser, der undersøgte tilskud med D-vitamin, anvendte forskellige doser og typer og med mindre strenge vurderinger af CVD-parametre. Vi reducerede variabiliteten i den arterielle stivhed og BP-reaktionen ved at undersøge effekten af to daglige doser D-vitamin (400 IU/d versus 4.000 IU/d) i 6 måneder med meget strenge vurderinger. Vurderinger af arteriel stivhed blev udført af den samme forsker for at reducere variabiliteten mellem testerne. BP-vurderinger blev udført i overensstemmelse med AHA-retningslinjerne på klinikken og under daglige levevilkår ved hjælp af guldstandarden for BP-vurdering (dvs. 24 timers ABPM), igen af den samme forsker. Endelig er nærværende undersøgelse så vidt vides det største, randomiserede og kontrollerede forsøg til undersøgelse af indflydelsen af højdosis versus lavdosis D-vitamintilskud på arteriel stivhed hos personer med D-vitaminmangel med forhøjet, men ubehandlet BP, så vidt vi ved. Vores resultater kan således med sikkerhed generaliseres, da vores population er repræsentativ for lignende kohorter, som kan få ordineret D-vitaminbehandling, men som ikke nødvendigvis kvalificerer sig til antihypertensiv behandling i henhold til de seneste retningslinjer .
Vores resultater støtter en potentiel kardiovaskulær sundhedsfordel ved højdosis D-vitamintilskud på arteriel stivhed. Reduktioner i arteriel stivhed resulterede imidlertid ikke i positive, tilsvarende reduktioner af BP, hvilket tyder på, at ændringer i arteriel stivhed med D-vitamintilskud ikke synes at moderere eller påvirke BP i denne kohorte. Der er behov for yderligere undersøgelser med et randomiseret kontrolleret forsøg, der bevidst er designet til at bestemme indflydelsen af D-vitamintilskud på arteriel stivhed blandt mænd og kvinder med hypertension for at bekræfte de virkninger, vi har observeret. Effektiviteten af D-vitamintilskud som en monofarmakologisk eller polyfarmakologisk intervention til at reducere BP, arteriel stivhed og/eller CVD-risiko er klinisk spændende, da det er omkostningseffektivt og veltolereret og kan vise sig at være til gavn for andre tilstande.
Interessekonflikter
Dr. Thomas Wang modtager forskningsstøtte og konsulentfoder fra DiaSorin Inc. Dr. Paul D. Thompson er også konsulent for Astra Zenica International, Merck & Company, Inc., The Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer, Inc. og Genomas og er medlem af talerbureauet for Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, Astra Zenica International og Glaxo Smith Kline. Dr. Beth Taylor har modtaget et honorar fra Amgen Pharmaceutical for konsulentbistand til statin Safety Monitoring Board. Alle andre forfattere har ingen interessekonflikter.
Anerkendelser
Undersøget blev finansieret af et investigator-initieret tilskud fra DiaSorin Inc. Yderligere assaystøtte blev ydet af LabCorp Inc. DiaSorin Inc. var ikke involveret i udformningen eller gennemførelsen af undersøgelsen, indsamlingen, forvaltningen, analysen og fortolkningen af dataene eller udarbejdelsen af artiklen med henblik på offentliggørelse.
Leave a Reply