Hæmostatiske midler

2.2.2.2 Fibrinforsegler

Fibrinforsegler er et hæmostatisk middel, som i øjeblikket er godkendt af FDA i en flydende tokomponentform. Det kommercielle middel består af koncentreret humant thrombin og humant fibrinogen med spormængder af faktor XIII og calcium, som, når de kombineres, får fibrinogen til at blive spaltet og tværbundet til at producere fibrin. Fibrinet stabiliseres ved tilsætning af bovin aprotinin. Polymerisationsprocessen er hurtig og påvirkes af koncentrationen af thrombin. Jo højere koncentrationer af thrombin, jo hurtigere er polymeriseringen. Det kommercielt tilgængelige FDA-godkendte produkt er nu almindeligt tilgængeligt i USA (Tisseel VH, Baxter Healthcare, Glendale, CA, og Hemaseel APR, Haemacure Corporation, Sarasota, FL). Både fibrinogen- og trombin-komponenterne er fremstillet af puljede menneskelige plasmakilder fra omhyggeligt screenede og testede donorer for at reducere den potentielle risiko for overførsel af virussygdomme. Desuden behandles materialerne ved hjælp af teknikker, herunder varmepasteurisering og ultrafiltrering, for at fjerne virale partikler. Der er blevet tilsat kvæg aprotinin til dette kommercielle fibrinforseglingsmiddel for at reducere fibrinolysen og stabilisere komponenterne. Den normale biologiske nedbrydning af fibrinforseglingsmiddel sker ved fibrinolyse, og antifibrinolytika som f.eks. aprotinin anvendes til at ændre nedbrydningshastigheden. Calcium tilsættes til blandingen for at fungere som katalysator og øge polymerisationsreaktionen.

Dette to-komponent vævsklæbemiddel kræver køling med temperaturregulering på 2-4 °C. For at kunne anvende materialet under en kirurgisk operation skal fibrinogenet og trombinet, der leveres som frysetørrede pulvere, rekonstitueres med saltvand indeholdende calciumchlorid og bovin aprotinin. Hele processen med optøning, blanding og rekonstituering af komponenterne tager ca. 20 minutter og er normalt en opgave, der udføres af operationspersonalet. For at gennemføre denne proces mest effektivt leverer de kommercielle distributører en særlig opvarmnings- og blandingsanordning, som letter forberedelsen.

I 1998 godkendte FDA fibrinforseglingsmiddel til tre specifikke indikationer. Disse omfatter hæmostase ved hjertekirurgiske operationer (fig. 2) samt ved operative indgreb til behandling af milttraumer. Ved påføring af fibrinforseglingsmidlet, som består af normale biologiske komponenter i kroppens koagulationskaskade, skabes der en lokaliseret blodprop, som yderligere forbedrer den iboende koagulationsevne. Selv om fibrin sealant kun er godkendt til disse specifikke hæmostatiske indikationer, er det også nyttigt som hæmostat i en lang række kliniske situationer uden for etiketten . Disse omfatter sådanne anvendelser som hæmostase ved levertraumer eller resektion , vaskulære anastomoser , tonsillektomi , perifer ledudskiftning , tandekstraktioner og debridering af forbrændinger .

Fig. 2. Påføring af fibrinforseglingsspray på stedet for reparation af venstre ventrikelaneurisme for at lette hæmostase (pilen peger på klæbemiddel).

Der er en indlæringskurve forbundet med brugen af fibrinforseglingsspray, og de påføringsapparater, der anvendes til påføring af midlet, kan have betydelig indflydelse på den hæmostatiske ettecitet. Applikatorerne producerer en blanding af fibrinogen og thrombin. Den anordning, der er til rådighed til lineær påføring af vævsklæbemidlet, anvender en dobbelt sprøjteholder, som er i stand til manuelt at afgive komponenterne gennem en 19-gauge-nål med stump spids. Denne anordning er særlig nyttig til påføring af fibrinforseglingsmiddel på lokaliserede suturlinjer. Nyligt introducerede trykluftdrevne sprøjteenheder giver mulighed for effektiv aerosolisering af små dråber af klæbemiddelkomponenterne til påføring over et bredt overfladeareal. Dette giver mulighed for en særlig effektiv fordeling og blanding af midlerne og kan også reducere omkostningerne ved mest effektivt at anvende en begrænset mængde vævsklæbemiddel til at dække et stort vævsområde.

For at anvende fibrinforseglingsmiddel som et effektivt hæmostatisk middel er det ønskeligt at anvende det på et tørt område. Da fibrinforseglingsmiddel i øjeblikket anvendes som en væske, der polymeriserer til en fast form, er det bedst at anvende det, når den aktive blødning er reduceret. Ellers kan den aktive blødning skylle det flydende fibrinforseglingsmiddel væk, før det kan polymerisere. Sådanne situationer med nedsat blødningshastighed forekommer f.eks., når en ekstremitet er under tourniquetkontrol i ortopædkirurgi, eller når vaskulære klemmer er på plads under en bypass-transplantationsprocedure, eller når en aortaklemme er på plads under hjertekirurgiske indgreb. Alle disse situationer giver mulighed for at forbedre hæmostase ved hjælp af fibrinforsegling, når der kun forekommer minimal aktiv blødning. I disse situationer polymeriserer fibrinforseglingsmidlet fuldstændigt i løbet af 2-3 minutter. Når polymeriseringen er fuldført, kan tourniquetet frigøres, de vaskulære klemmer kan fjernes, eller aortaklemmen kan åbnes, så den aktive blodgennemstrømning kan genoptages. Da fibrinforseglingsmidlet er polymeriseret i et blodfrit område, er det yderst effektivt til at opretholde blødningskontrollen. Repressurisering af blodkarrene i denne situation resulterer normalt ikke i en tilbagevendende blødning. Det er klart, at sådanne anvendelser kræver forudseenhed fra kirurgens side, som kan bemærke, at væv er skrøbeligt og potentielt udsat for blødning, eller at der er udført et ekstremt komplekst kirurgisk indgreb på en koagulopatisk patient, som kan kræve yderligere hæmostatisk støtte.

Det er imidlertid ikke altid muligt for kirurgen at forudse, hvornår aktiv blødning kan forekomme, eller hvornår behovet for en lokal hæmostat kan være påkrævet. Hvis der opstår en lokaliseret kapillær blødning, er der ingen tvivl om, at fibrinforseglingsspray kan være effektiv til at kontrollere en lille arteriel eller venøs udsivning fra kapillærer. Hvis der imidlertid opstår en betydelig hurtigere blødning, især i en arteriel situation, må der anvendes andre teknikker. En sutur er fortsat det bedste middel til at kontrollere en sådan blødning. Hvis blødningen derimod ikke kan sutureres, kan fibrinforsegling stadig være af klinisk værdi. Den bedste måde at anvende fibrinforseglingsmiddel i en aktiv blødningssituation er at kombinere det med en bæresvamp . Svampen gør det muligt at tilføre fibrinforseglingsmidlet flydende til blødningsstedet, uden at det flydende forseglingsmiddel skylles væk af den aktive blødning. Specielt kan bæresvampen af cellulose eller kollagen først gennemvædes med fibrinogen, hvorefter trombinkomponenten i fibrinforseglingsmidlet tilsættes til den side af svampen, der skal påføres det blødende sted lige før påføring. Svampen med det aktive forseglingsmiddel holdes derefter på plads med manuelt tryk over det sted, hvor den aktive blødning finder sted. Så længe blødningen kan kontrolleres med tryk på denne måde, opnås hæmostase efter 2-3 minutters polymerisering af klæbemidlet. Hvis der imidlertid ikke kan opnås hæmostase ved hjælp af manuelt tryk på bæresvampen, vil 2-3 minutters tryk naturligvis ikke resultere i hæmostase. Selv om flydende fibrinforseglingsmiddel begynder at polymerisere hurtigt i løbet af 20-30 s, fortsætter den fulde polymeriseringsproces i et antal minutter. Bærersvampmetoden til brug af fibrinforseglingsmiddel kan være en særlig effektiv måde at håndtere aktive blødninger i en lang række kliniske situationer.

Førdelen ved den nyligt introducerede kommercielle form for fibrinforseglingsmiddel er, at der nu er en højt koncentreret form af humant thrombin og fibrinogen, der er viralt inaktiveret og kombineret med et antifibrinolytikum, til rådighed. Som nævnt ovenfor kræver omdannelsen af fibrinforseglingsmiddel fra en flydende form til en fast gelatine ca. 30 s til 3 min. og påvirkes af omfanget af blandingen i påføringsanordningen. Trombinkoncentrationen er en vigtig faktor for denne reaktionshastighed og er i øjeblikket 500 IE/ml i det kommercielle produkt. Fibrinogenkoncentrationen, som påvirker vævsklæbemidlets interne bindingsstyrke, er 75-115 mg/ml. Distributørerne tilbyder en række forskellige mængder, herunder kits med 1, 2 og 5 milliliter af hver komponent. Det endelige fibrinforseglingsprodukt koster ca. 75-100 $ pr. ml.

Forud for maj 1998, hvor det kommercielle produkt blev godkendt af FDA i USA, dannede kirurger i dette land fibrinforsegling ved at anvende aktuelt bovint thrombin, som er et kommercielt tilgængeligt produkt, sammen med koncentreret fibrinogen, der oftest fås fra blodbanken. Standard blodbankens kryopræcipitat er en god kilde til koncentreret fibrinogen. Koncentreret fibrinogen kan også fremstilles ved en kryopræcipitationsproces fra patientens eget blod eller fra forældet plasma, som er uden ustabile koagulationsfaktorer . Fordelen ved sidstnævnte metode er, at man undgår spild af ustabile koagulationsfaktorer, som findes i kryopræcipitat og er et værdifuldt middel til at vende koagulopatier hos patienter, der har brug for systemiske koagulationsfaktorer. Forældet plasma, der behandles med en fryse/optøningsproces, skaber på den anden side koncentreret fibrinogen, en stabil koagulationsfaktor. Ved en sådan metode undgås spild af værdifulde ustabile koagulationsfaktorer, samtidig med at der stadig produceres koncentreret fibrinogen. Dermed kan traditionelt kryopræcipitat bevares til patienter, der har brug for ustabile koagulationsfaktorer, der kan transfunderes. De fibrinogenkoncentrationer, der opnås ved hjælp af blodbankteknikker, varierer mellem 15 og 35 mg/ml. Dette er betydeligt mindre end den mængde, der kan opnås i det kommercielle produkt, og det kan reducere styrken af den endelige form for fibrinforseglingsmiddel. Hvis man skal bruge koncentreret fibrinogen fremstillet i blodbanker til at fremstille forseglingsmiddel, skal man også bruge kommercielt tilgængeligt aktuelt bovint thrombin. På nuværende tidspunkt findes der ikke noget humant thrombin som selvstændigt produkt i USA. Derfor er et bovint produkt den eneste tilgængelige kilde til koncentreret thrombin. Koagulopati er en sjældent rapporteret komplikation som følge af antistofdannelse mod humane koagulationsfaktorer, som kan opstå som følge af anvendelse af bovint thrombin .