Håndtering af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning

Klinisk betydning

Kemoterapi-induceret kvalme og opkastning har fortsat en stor indvirkning på livskvaliteten hos patienter, der modtager nogle anti-neoplastiske behandlinger (Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming og Hu, 2007). CINV kan defineres som akut CINV, forsinket CINV eller foregribende CINV. Akut CINV opstår inden for 24 timer efter kemoterapiinfusion. Forsinket CINV begynder 24 timer eller mere efter kemoterapiinfusion og kan vare op til flere dage efter, at kemoterapiinfusionen er afsluttet. Anticiperet CINV kan forekomme hos op til 25 % af patienterne og er et resultat af klassisk operant konditionering fra stimuli i forbindelse med kemoterapi; det forekommer normalt inden for 12 timer før behandlingens indgivelse (Camp-Sorrell, 2005). Ud over akut, forsinket og foregribende CINV kan patienter også opleve gennembrud eller refraktær CINV, som opstår på trods af profylaktisk antiemetisk administration.

I henhold til Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming og Hu (2007) udvikler 38 % af patienter, der modtager et nyt kemoterapiregime, akut CINV, og op til 64 % udvikler forsinket CINV. Cohen et al. (2007) viste også, at risikoen for at udvikle CINV var stærkt relateret til at have haft CINV i den foregående cyklus, hvilket illustrerer vigtigheden af korrekt håndtering af CINV ved den indledende behandling. Ballatori (2007) fandt, at mere end 90 % af de patienter, der oplever akut eller forsinket CINV, også rapporterede en indvirkning på deres daglige aktiviteter. Shih, Xu og Elting (2007) afslørede, at de direkte medicinske omkostninger for voksne i den erhvervsaktive alder med ukontrolleret kvalme og opkastninger er 1 300,00 USD om måneden højere end for deres modstykker med kontrolleret kvalme eller opkastninger. Dette er en stigning på 30 % i omkostningerne pr. måned.

Patofysiologi af CINV

Patofysiologien af CINV er ikke helt forstået, men det menes dog, at der er mange bidragende veje. Opkastning eller emesis opstår, når opkastningscentret (VC), der er placeret i medulla nær åndedrætscentret på gulvet i fjerde ventrikel, aktiveres. Aktivering af VC kan komme fra veje i mave-tarmkanalen (GI), kemoreceptor trigger zone (CTZ), vestibulære apparat, cerebral cortex eller en kombination af disse veje (Camp-Sorrell, 2005). VC er følsom over for flere neurotransmittere, der frigives gennem hver enkelt vej. Aktivering fra den vestibulær-cerebellære bane, der er et resultat af bevægelsessyge, eller når der sker hurtige ændringer i bevægelse, er ikke direkte involveret i CINV.

De to baner, der menes at være direkte involveret i CINV, er GI-kanalen og CTZ. Når hurtigt delende enterochromaffinceller, der er placeret i GI-kanalen, beskadiges, frigøres serotonin og binder sig til vagale afferente receptorer, der stimulerer opkast gennem CTZ eller direkte gennem VC. CTZ er et meget vaskulært organ, der ikke er begrænset til blod-hjernebarrieren og derfor er sårbart over for eksponering for kemoterapi fra blodet såvel som fra hjerne- og rygmarvsvæsken (Wickham, 2004). CTZ er placeret i area postrema og befinder sig nær VC.

Aktivering af VC direkte eller gennem CTZ resulterer i stimulering af spyt- og åndedrætscentrene samt kontrol af svælg-, GI- og mavemusklerne. De neurotransmittere, der er mest ansvarlige for aktiveringen af CTZ ved CINV, er serotonin og substans P. Noradrenalin, somatostatin, enkephalin, acetylcholin, aminobuttersyre, vasopressin og kortisol kan også fremkalde opkastning gennem CTZ. Selv om VC har mange neurotransmitterreceptorer, er den mest følsom over for muscariniske og dopamin (Murphy-Ende, 2006).

Forskningen har primært fokuseret på patofysiologien ved akut og forsinket CINV, hvorfor patofysiologien ved kvalme som en enkelt enhed er mindre kendt. Det antages, at kvalme medieres af det autonome nervesystem. CTZ menes også at være mere involveret i kvalme end i opkastning (Murphy-Ende, 2004).

Klinisk præsentation

Nausea kan beskrives som en ubehagelig eller utilpas følelse, der forårsager et ønske om at kaste op. Det er vigtigt at bemærke, at kvalme ikke altid er ledsaget af opkastning. Opkastningshandlingen kan defineres som uddrivelse af maveindhold gennem munden (Camp-Sorrell & Hawkins, 2006, kap. 60). Kliniske manifestationer, der kan ledsage kvalme, omfatter takykardi, sved, svimmelhed, svimmelhed, bleghed, overdreven spytdannelse, anoreksi og svaghed.

Differentialdiagnose

Kvalme og opkastning hos kræftpatienter kan være multifaktorielt betinget. Vurdering af symptomerne bør afspejle dette. Kvalme og opkastninger kan have strukturel, psykologisk, kemisk, metabolisk eller en kombination af årsagerne. Ved evaluering af kræftpatienter med mistanke om CINV bør årsager som smerte, angst, hepatosplenomegali, tarmobstruktion, metastase eller øget ICP også overvejes. Immunsupprimerede og ældre patienter bør også evalueres for bakteriel eller viral gastroenteritis, da disse populationer kan være mere sårbare over for en infektiøs proces. Det er afgørende at få oplyst debut og varighed samt eventuelle associerede, forværrende eller lindrende symptomer.

Relevans for onkologiske sygeplejersker

Onkologiske sygeplejersker besidder evnen til at uddanne patienter under potentielt emetogen behandling om mulige risici og risikomodifikationer, ikke-farmakologisk behandling og potentielle bivirkninger fra ordinerede antiemetika. Vurdering, kommunikation og uddannelse er vigtige sygeplejerskeroller i den vellykkede behandling af CINV. Kearney et al. (2008) rapporterer, at symptomresultater for kvalme og opkastninger blev væsentligt forbedret ved hjælp af et program, der inkorporerede patientrapporterede symptomer ved hjælp af et elektronisk værktøj og sygeplejehåndtering styret af evidensbaserede praksisprotokoller.

Mere end 76 % af lægerne og 80 % af sygeplejerskerne undervurderede forekomsten af forsinket CINV (Grunberg et al., 2004). Disse forbløffende statistikker understreger vigtigheden af nøjagtig vurdering og kommunikation. Onkologiske sygeplejersker bør gennemføre en grundig anamnese, gennemgang af systemer og fysisk undersøgelse. Den tidligere sygehistorie bør omfatte kræftdiagnosen og alle tidligere og nuværende medicinske tilstande. Gennemgang af systemvurdering bør omfatte alle kroppens systemer, da dette kan indsnævre feltet af differentialdiagnoser. Den fokuserede sygeplejefysiske vurdering bør omfatte vitale tegn, vurdering af ortostatisk hypotension, vurdering af væskestatus (måling af output, vurdering af ødemer og overvågning af den daglige vægt), smerter, manifestationer af elektrolytubalance (utilpashed, træthed, svaghed, hjertebanken, paræstesier eller muskelkramper) og manifestationer af metabolisk alkalose (nedsat mentalisering, hypotension eller hypoventation). Vurdering af virussymptomer (myalgi, arthralgi, rhinoré, hovedpine, nakkestivitet, svimmelhed, tinnitus, brystsmerter, hoste og feber) samt neurologiske og vestibulære symptomer skal også vurderes. Metastatiske hjernelæsioner kan forårsage øget intrakranielt tryk, der resulterer i akut kvalme, opkastning eller hovedpine. Disse symptomer kombineret med ændring i motorisk eller sensorisk funktion, personlighedsændring eller kramper skal straks evalueres.

Evidensbaseret behandlingsplan

Den seneste udvikling inden for medicinering har øget antallet af meget effektive midler til behandling af CINV. 5-Hydroxytryptamin3 (5-HT3)-serotoninreceptorantagonister omfatter: dolasetron, granisetron, ondansetron og palonosetron. Disse midler virker ved at binde sig til 5-HT3-receptorer både i det perifere og centrale nervesystem og forhindrer således aktivering af CTZ. Selv om virkningen har vist sig at være tilsvarende med 5-HT3-serotoninreceptorantagonister (Hawkins & Grunberg, 2009), er palonosetron fordelagtigt i nogle kliniske situationer på grund af dets lange halveringstid (ca. 40 timer) og minimale toksicitetsprofil. 5-HT3-serotoninreceptoragonister anvendes til forebyggelse af akut CINV og findes i orale eller intravenøse præparater.

Neurokininin 1 (NK1)-receptorantagonister anvendes til forsinket CINV og virker ved at binde sig til NK1-receptoren og blokere stof P. I øjeblikket kan fosaprepitant administreres intravenøst på første behandlingsdag efterfulgt af yderligere to dages oral behandling (aprepitant) eller oralt i tre dage. Kortikosteroider, methylprednison eller dexamethason, kan anvendes som enkeltmidler eller i kombinationer med 5-HT3-serotoninreceptorantagonister og/eller NK1-receptorantagonister. Den mekanisme, hvormed kortikosteroider reducerer CINV, er endnu ikke fastlagt; flere kliniske forsøg har dog vist forbedrede resultater, når kortikosteroider anvendes i antiemetiske regimer (Musso et al., 2009; Grunberg et al., 2008).

Metoclopramid, compazin og cannabinoider anbefales kun, når en patient oplever CINV, som er refraktær over for 5-HT3 og/eller NK1 (Kris et al., 2006). Supplerende midler som benzodiazepiner og antihistaminer kan være nyttige supplementer til antiemetisk behandling, men Kris et al. anbefaler ikke deres anvendelse som enkeltmidler. Benzodiazepiner kan være gavnlige hos patienter, der oplever anticiperet kvalme. Benzodiazepiner kan tages oralt før kemoterapibehandling for at reducere anticiperet kvalme.

Antiemetiske terapier

5-HT3-antagonister

• dolasetron
• granisetron
• ondansetron
• palonosetron
• tropisetron (ikke tilgængeligt i USA)

NK1-receptorantagonister

• aprepitant (oral formulering)
• fosaprepitant (IV formulering)

Kortikosteroider

• dexamethason
• methylprednison

Diverse midler

• metoclopramid
• compazin
• cannabinoider
• benzodiazepiner
• antihistaminer

Retningslinjer for behandling

Der findes flere retningslinjer, der klart afgrænser forebyggelse og behandling af CINV. De måske mest almindeligt omtalte offentliggjorte retningslinjer omfatter retningslinjerne fra American Society of Clinical Oncology (ASCO), Oncology Nursing Society (ONS) og National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjerne. Overholdelse af de godkendte retningslinjer er afgørende for bedre CINV-resultater. Ihbe-Heffinger et al. (2004) fandt, at mere end 50 % af patienterne blev behandlet med et profylaktisk regime, der ikke var i overensstemmelse med ASCO-retningslinjerne, og at en betydeligt større andel af disse underbehandlede patienter oplevede forsinket CINV end patienter, der blev behandlet korrekt. For at kunne forebygge og behandle CINV effektivt skal niveauet af emetogent potentiale identificeres korrekt.

Kemoterapier, der betragtes som stærkt emetogene (HEC), har en forekomst af CINV på over 90 % og omfatter cisplatin, mechlorethamin, streptozocin, cyclophosphamid (mere end 1 500 mg/m2); moderat emetogene kemoterapier (MEC) omfatter behandlinger med en incidens på 30-90 % og omfatter oxaliplatin, cytarabin (mere end 1 Gm/m2), carboplatin, ifosfamid, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin og irinotecan. Paclitaxel, docetaxel, mitoxantron, etoposid, pemetrexed, methotrexat, mitomycin C, gemcitabin, cytarabin (mindre end 100 mg/m2), 5-fluorouracil, bortezomib, cetuximab og trastuzumab har en forekomst af CINV på 10-30 % og anses for at være lavrisikoregimer (Grunberg, 2007).

De tre retningslinjer er meget ens med hensyn til forebyggelse af CINV med HEC. NCCN, ONS og ASCO er enige om, at akut CINV bør forebygges med en 5-HT3-antagonist med dexamethason og aprepitant og/eller lorazepam. Retningslinjerne for forebyggelse af forsinket kvalme ved HEC er også meget ens og omfatter dexamethason og aprepitant på dag 2 og 3 i kemoterapicyklussen (Kris et al., 2006, Tipton et al., 2007, NCCN, 2008). ONS og NCCN-retningslinjerne omfatter også lorazepam som mulig behandling af forsinket kvalme (Tipton et al, NCCN).

Retningslinjerne for forebyggelse af CINV med MEC varierer en smule. ONS og NCCN er enige om, at der til forebyggelse af akut CINV bør gives en 5-HT3-antagonist, dexamethason og aprepitant med eller uden lorazepam, mens ASCO-retningslinjerne blot anbefaler brug af 5-HT3-antagonist med dexamethason (Kris et al., Tipton et al., NCCN). Retningslinjerne for forsinket CINV-forebyggelse for MEC er også forskellige. ONS anbefaler, at aprepitant anvendes i kombination med enten dexamethason, 5-HT3-antagonist, metoclopramid og/eller diphenhydramin på dag 2 og 3 af kemoterapien; i modsætning hertil omfatter NCCN ikke metoclopramid eller diphenhydramin i den foreslåede behandling af forsinket CINV (Tipton et al., NCCN). ASCO-retningslinjerne angiver, at forsinket CINV bør forebygges med dexamethason eller 5-HT3-antagonist på dag 2-3, med den undtagelse, at alle personer, der modtager cyclophosphamid plus anthracyclin, bør modtage antiemetisk beskyttelse som HEC-risiko (Kris et al.).

I henhold til ASCO-retningslinjerne kræver personer, der modtager LEC, kun dexamethason før behandlingen, mens ONS’s retningslinjer derimod ikke anbefaler et antiemetikum eller noget af følgende: dexamethason, prochloperazin, metoclopramid eller lorazapam. NCCN-retningslinjerne for LEC svarer til retningslinjerne fra ONS med mulighed for at inkludere diphenhydramin, hvis det ønskes (Kris et al., Tipton et al., NCCN). ASCO-, ONS- og NCCN-retningslinjer anbefaler ikke profylaktisk antiemetika til kemoterapiregimer med et emetogent potentiale på mindre end 10 %.

Konklusion

Akut, forsinket, foregribende og gennembrudssyge kvalme har fortsat en negativ indvirkning på QOL hos patienter, der modtager kræftbehandlinger. Det er helt afgørende, at sundhedsplejersker præcist anerkender og behandler dette problem. For at forbedre patienternes resultater skal sundhedsplejerskerne blive bekendt med og følge kliniske retningslinjer for praksis samt aktuelle evidensbaserede oplysninger. I fremtiden vil det være nyttigt med yderligere forskning i ikke-farmaceutiske interventioner. Der er evidens for, at hypnose effektivt kan behandle anticiperende CINV (Richardson et al., 2007), og tidlig forskning tyder på, at alternative behandlinger som f.eks. akupunktur og massage også kan være gavnlige i forebyggelsen af CINV. Efterhånden som nye kræftterapier bliver tilgængelige, er det afgørende at håndtere symptomerne effektivt til gavn for patienterne.