Glutamatdehydrogenasevejen og dens rolle i celle- og vævsbiologi i sundhed og sygdom

Glutamatdehydrogenase (GDH) er et hexamerisk enzym, der katalyserer den reversible omdannelse af glutamat til α-ketoglutarat og ammoniak, samtidig med at NAD(P)+ reduceres til NAD(P)H. Det findes i alle levende organismer og tjener både til kataboliske og anabole reaktioner. I pattedyrvæv genererer oxidativ deaminering af glutamat via GDH α-ketoglutarat, som metaboliseres af Krebs-cyklussen, hvilket fører til syntese af ATP. Desuden er GDH-vejen forbundet med forskellige cellulære processer, herunder ammoniakmetabolisme, syre-base-ligevægt, redoxhomeostase (via dannelse af fumarat), lipidbiosyntese (via oxidativ dannelse af citrat) og laktatproduktion. Mens de fleste pattedyr har et enkelt GDH1-protein (hGDH1 i mennesket), der er stærkt udtrykt i leveren, har mennesker og andre primater via duplikation erhvervet et hGDH2-isoenzym med forskellige funktionelle egenskaber og vævsudtryksprofil. Det nye hGDH2-isoenzym har gennemgået en hurtig evolutionær tilpasning og har erhvervet unikke egenskaber, der muliggør en forbedret enzymfunktion under forhold, der er hæmmende for dets forfader hGDH1. Man mener, at disse egenskaber giver mennesker en biologisk fordel, idet udviklingen af hGDH2 fandt sted samtidig med udviklingen af den menneskelige hjerne. hGDH2 udtrykkes sammen med hGDH1 i den menneskelige hjerne, nyre, testikler og steroidogene organer, men ikke i leveren. I den menneskelige hjernebark udtrykkes hGDH1 og hGDH2 i astrocytter, som er de celler, der er ansvarlige for at fjerne og metabolisere transmitteren glutamat og for at forsyne neuroner med glutamin og laktat. I menneskelige testikler er hGDH2 (men ikke hGDH1) tæt udtrykt i Sertoli-cellerne, som er kendt for at forsyne sædcellerne med laktat og andre næringsstoffer. I steroidproducerende celler menes hGDH1/2 at generere reducerende ækvivalenter (NADPH) i mitokondrierne til biosyntesen af steroidhormoner. Endelig sker der en opregulering af hGDH1/2-ekspression i kræft, hvilket gør det muligt for neoplastiske celler at udnytte glutamin/glutamat til deres vækst. Desuden er deregulering af hGDH1/2 involveret i patogenese af flere menneskelige lidelser.View Full-Text