Gengraf kapsler
Bivirkninger
Nyre-, lever- og hjertetransplantation
De vigtigste bivirkninger ved cyclosporinbehandling er nyrefunktionsforstyrrelser, tremor, hirsutisme, hypertension og tandkødshyperplasi.
Hypertension
Hypertension, som normalt er mild til moderat, kan forekomme hos ca. 50 % af patienterne efter nyretransplantation og hos de fleste hjertetransplanterede patienter.
Glomerulær kapillær trombose
Glomerulær kapillær trombose er fundet hos patienter, der er behandlet med cyclosporin, og kan udvikle sig til transplantatsvigt. De patologiske forandringer ligner dem, der ses ved hæmolytisk-uremisk syndrom, og omfatter trombose i det renale mikrovaskulatur, med tromboser af trombocytter og fibrin, der okkluderer glomerulære kapillærer og afferente arterioler, mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, trombocytopeni og nedsat nyrefunktion. Lignende resultater er blevet observeret, når andre immunosuppressiva er blevet anvendt efter transplantation.
Hypomagnesiæmi
Hypomagnesiæmi er blevet rapporteret hos nogle, men ikke alle, patienter, der udviser kramper under behandling med cyclosporin. Selv ommagnesium-depletionsundersøgelser hos normale personer tyder på, at hypomagnesiæmi er forbundet med neurologiske lidelser, synes flere faktorer, herunder hypertension, højdosis methylprednisolon, hypokolesterolemi og nefrotoksicitet forbundet med høje plasmakoncentrationer af cyclosporin at være relateret til de neurologiske manifestationer af cyclosporintoksicitet.
Kliniske undersøgelser
I kontrollerede undersøgelser var arten, sværhedsgraden og forekomsten af de bivirkninger, der blev observeret hos 493 transplanterede patienter, som blev behandlet med cyclosporin (MODIFIED), sammenlignelige med dem, der blev observeret hos 208 transplanterede patienter, som fik Sandimmune® i de samme undersøgelser, når doseringen af de to lægemidler blev justeret for at opnå de samme bloddybdekoncentrationer af cyclosporin.
Baseret på den historiske erfaring med Sandimmune® opstod følgende reaktioner hos 3 % eller mere af 892 patienter, der deltog i kliniske forsøg med nyre-, hjerte- og levertransplantationer.
| Kropssystem | Bivirkninger | Randomiserede nyrepatienter | Cyclosporin-patienter (Sandimmune®) | |||||||
| Sandimmune® (N = 227) % |
Azathioprin (N = 228) % |
Nyrer (N = 705) % |
Hjerte (N = 112) % |
Lever (N = 75) % |
||||||
| Genitourinary | ||||||||||
| Renal Dysfunktion | 32 | 6 | 25 | 38 | 37 | |||||
| Cardiovaskulær | ||||||||||
| Hypertension | 26 | 18 | 13 | 53 | 27 | |||||
| Kramper | 4 | < 1 | 2 | < 1 | 0 | |||||
| Hud | ||||||||||
| Hirsutisme | 21 | < 1 | 21 | 28 | 45 | |||||
| Acne | 6 | 8 | 2 | 2 | 2 | 1 | ||||
| Centralnervesystemet | ||||||||||
| Tremor | 12 | 12 | 0 | 21 | 31 | 31 | 55 | |||
| Konvulsioner | 3 | 1 | 1 | 4 | 5 | |||||
| Hovedpine | 2 | < 1 | 2 | 15 | 4 | |||||
| Gastrointestinal | ||||||||||
| Gummehyperplasi | 4 | 0 | 9 | 5 | 16 | |||||
| Diarré | 3 | < 1 | 3 | 4 | 8 | |||||
| Kvalme/opkastning | 2 | < 1 | 4 | 10 | 4 | 4 | ||||
| Hepatotoksicitet | < 1 | < 1 | 4 | 7 | 4 | |||||
| Abdominal ubehag | < 1 | 0 | < 1 | 7 | 0 | |||||
| Autonomisk Nervesystem | ||||||||||
| Paresthesi | 3 | 0 | 1 | 2 | 1 | |||||
| Skylning | < 1 | 0 | 4 | 0 | 4 | |||||
| Hæmatopoietisk | ||||||||||
| Lukopeni | 2 | 19 | < 1 | 6 | 0 | |||||
| Lymfom | < 1 | 0 | 1 | 6 | 6 | 1 | ||||
| Respiratorisk | ||||||||||
| Sinusitis | < 1 | 0 | 4 | 3 | 7 | |||||
| Diskret | ||||||||||
| Gynecomastia | < 1 | 0 | < 1 | 4 | 3 | |||||
Men blandt 705 nyretransplanterede patienter, der blev behandlet medcyclosporin oral opløsning (Sandimmune®) i kliniske forsøg, var årsagen til behandlingsafbrydelse nyretoksicitet hos 5.4 %, infektion i 0,9 %, manglende effekt i 1,4 %, akut tubulær nekrose i 1,0 %, lymfoproliferative lidelser i 0,3 %, hypertension i 0,3 % og andre årsager i 0,7 % af patienterne.
Følgende reaktioner opstod hos 2 % eller mindre af de cyclosporinbehandlede patienter: allergiske reaktioner, anæmi, anoreksi, forvirring, konjunktivitis, ødem, feber, skøre negle, gastritis, hørenedsættelse, hikke, hyperglykæmi, migræne (Gengraf®), muskelsmerter, mavesår,trombocytopeni, tinnitus.
Folgende reaktioner optrådte sjældent: angst, brystsmerter, forstoppelse, depression, hårknusning, hæmaturi, ledsmerter, sløvhed,mundvige, myokardieinfarkt, nattesved, nattesved, pancreatitis, pruritus,synkebesvær, prikken, blødning i øvre GI, synsforstyrrelser,svaghed, vægttab.
Patienter, der modtager immunosuppressive behandlinger, herunder cyclosporin og cyclosporin -holdige regimer, er i øget risiko forinfektioner (virale, bakterielle, svampe, parasitter). Der kan forekomme både generaliserede og lokaliserede infektioner. Allerede eksisterende infektioner kan også forværres.Der er blevet rapporteret om dødelige udfald. (Se ADVARSEL)
Infektiøse komplikationer i historiske randomiserede undersøgelser hos nyretransplanterede patienter, der anvender Sandimmune®
| Komplikationer | Cyclosporinbehandling (N=227) % af komplikationer |
Azathioprin med steroider* (N=228) % af komplikationer |
||
| Septikæmi | 5.3 | 4,8 | ||
| Abscesser | 4,4 | 5,3 | ||
| Systemisk svampeinfektion | 2.2 | 3,9 | ||
| Lokal svampeinfektion | 7,5 | 9,6 | ||
| Cytomegalovirus | 4.8 | 12,3 | ||
| Andre virusinfektioner | 15,9 | 18,4 | ||
| Infektioner i urinvejene | 21.1 | 20,2 | ||
| Sår- og hudinfektioner | 7,0 | 10,1 | ||
| Pneumoni | 6,2 | 9.2 | ||
| *En del patienter fik også ALG. | ||||
Erfaring efter markedsføring, nyre-, lever- og hjertetransplantation
Hepatotoksicitet
Fælde af hepatotoksicitet og leverskade, herunder kolestase, gulsot, hepatitis og leversvigt; der er rapporteret om alvorlige og/eller dødelige udfald. (Se ADVARSEL, Hepatotoksicitet)
Øget risiko for infektioner
Fælde af JC-virus-associeret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), undertiden med dødelig udgang; og polyomavirus-associeret nefropati (PVAN), især BK-virus, der resulterer i transplantattab, er blevetrapporteret. (Se ADVARSEL, Polyoma-virusinfektion)
Hovedpine, herunder migræne
Fælde af migræne er blevet rapporteret. I nogle tilfælde har patienterne ikke været i stand til at fortsætte med cyclosporin, men den endelige beslutning om ophør af behandlingen bør træffes af den behandlende læge efter en omhyggelig vurdering af fordele og risici.
Smerter i nedre ekstremiteter
Et enkeltstående tilfælde af smerter i nedre ekstremiteter er blevet rapporteret i forbindelse med cyclosporin. Smerter i nedre ekstremiteter er også blevet bemærket som en del af Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS), som beskrevet i litteraturen.
Rheumatoid arthritis
De vigtigste bivirkninger i forbindelse med brugen af cyclosporin ved reumatoid arthritis er nyrefunktionsforstyrrelser (se ADVARSEL), hypertension (se FORSIGTIGELSER), hovedpine, gastrointestinale forstyrrelser og hirsutisme/hypertrichose.
I patienter med reumatoid arthritis, der blev behandlet i kliniske forsøg inden for det anbefalede dosisinterval, blev cyclosporinbehandlingen afbrudt hos5,3% af patienterne på grund af hypertension og hos 7% af patienterne på grund af forhøjet kreatinin. Disse ændringer er sædvanligvis reversible ved rettidig dosisnedsættelse eller ophør af lægemidlet. Hyppigheden og sværhedsgraden af serumkreatininforhøjelser øges med dosis og varighed af cyclosporinbehandling.Disse forhøjelser vil sandsynligvis blive mere udtalte uden dosisreduktion eller ophør.
Følgende bivirkninger opstod i kontrollerede kliniske forsøg:
Cyclosporin (MODIFIED)/Sandimmune® Reumatoid artrit Procentdel af patienter med bivirkninger ≥ 3 % i en Cyclosporin-behandlet gruppe
| Kropsystem | Præfereret Term | Studie 651+652 +2008 | Studie 302 | Studie 654 | Studie 654 | Studie 654 | Studie 302 | Studie 651+652 +2008 | ||
| Sandimmune®† (N=269) |
Sand- ® immune (N=155) |
Methotrexat & Sandimmune® (N=74) |
Metho- trexat & Placebo (N=73) |
Cyclosporin (MODIFIED) (N=143) |
Placebo (N=201) |
|||||
| Autonomiske nervesystemforstyrrelser | ||||||||||
| Flushing | 2% | 2% | 3% | 0% | 5% | 2% | ||||
| Kroppen som helhed-Generelle lidelser | ||||||||||
| Accidentel Traume | 0% | 1% | 10% | 4% | 4% | 4% | 0% | |||
| Ødem NOS* | 5% | 14% | 12% | 4% | 4% | 10% | < 1% | |||
| Mræthed | 6% | 3% | 8% | 12% | 3% | 7% | ||||
| feber | 2% | 3% | 0% | 0% | 0% | 2% | 4% | |||
| Influenza-lignende symptomer | < 1% | 6% | 1% | 0% | 3% | 2% | ||||
| Smerter | 6% | 9% | 10% | 15% | 13% | 4% | ||||
| Rigor | 1% | 1% | 4% | 4% | 0% | 3% | 1% | |||
| Kardiovaskulære lidelser | ||||||||||
| Arrytmi | 2% | 5% | 5% | 6% | 2% | 1% | ||||
| Brystsmerter | 4% | 5% | 1% | 1% | 6% | 1% | ||||
| Hypertension | 8% | 26% | 16% | 12% | 25% | 2% | ||||
| Sygdomme i central- og perifere nervesystem | ||||||||||
| Svimmelhed | 8% | 6% | 7% | 3% | 8% | 8% | 3% | |||
| Hovedpine | 17% | 23% | 22% | 11% | 25% | 9% | ||||
| Migræne | 2% | 3% | 0% | 0% | 3% | 1% | ||||
| Paresthesi | 8% | 7% | 8% | 4% | 11% | 1% | ||||
| Tremor | 8% | 7% | 7% | 7% | 3% | 13% | 13% | 4% | ||
| Sygdomme i mave-tarmsystemet | ||||||||||
| Abdominalt Smerter | 15% | 15% | 15% | 7% | 15% | 10% | ||||
| Anoreksi | 3% | 3% | 1% | 0% | 3% | 3% | ||||
| Diarré | 12% | 12% | 18% | 15% | 13% | 8% | ||||
| Dyspepsi | 12% | 12% | 12% | 10% | 8% | 8% | 4% | |||
| Flatulens | 5% | 5% | 5% | 5% | 4% | 4% | 4% | 1% | ||
| Gastrointestinalforstyrrelse NOS* | 0% | 2% | 1% | 4% | 4% | 0% | ||||
| Gingivitis | 4% | 3% | 0% | 0% | 0% | 0% | 0% | 1% | ||
| Gum Hyperplasi | 2% | 4% | 1% | 3% | 4% | 4% | 1% | |||
| Nausea | 23% | 14% | 24% | 15% | 18% | 14% | ||||
| Rektalblødning | 0% | 3% | 0% | 0% | 1% | 1% | ||||
| Stomatitis | 7% | 5% | 16% | 12% | 6% | 8% | ||||
| Vækst | 9% | 8% | 14% | 7% | 6% | 5% | ||||
| Høre- og vestibulære forstyrrelser | ||||||||||
| Høreforstyrrelser NOS* | 0% | 5% | 0% | 0% | 1% | 1% | 0% | |||
| Metabolsk og ernæringsforstyrrelser | ||||||||||
| Hypomagnesiæmi | 0% | 4% | 0% | 0% | 0% | 6% | 0% | |||
| Sygdomme i bevægeapparatet | ||||||||||
| Arthropathi | 0% | 5% | 0% | 1% | 4% | 0% | ||||
| Legkramper / Ufrivillige muskelsammentrækninger | 2% | 11% | 11% | 3% | 12% | 1% | ||||
| Psykiatriske lidelser | ||||||||||
| Depression | 3% | 6% | 3% | 1% | 1% | 2% | ||||
| Insøvnløshed | 4% | 1% | 1% | 1% | 0% | 3% | 2% | |||
| Renal | ||||||||||
| Kreatininforhøjelser > 30% | 43% | 39% | 55% | 19% | 48% | 13% | ||||
| Kreatinin forhøjelser > 50% | 24% | 18% | 26% | 8% | 18% | 3% | ||||
| Reproduktive lidelser, Kvindelige | ||||||||||
| Leukorrhea | 1% | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 0% | |||
| Menstruationsforstyrrelse | 3% | 2% | 1% | 0% | 1% | 1% | 1% | |||
| Respiratorisk system Sygdomme | ||||||||||
| Bronchitis | 1% | 3% | 1% | 0% | 1% | 3% | 1% | 3% | ||
| Hoste | 5% | 3% | 5% | 7% | 4% | 4% | 4% | |||
| Dyspnø | 5% | 1% | 3% | 3% | 1% | 2% | ||||
| Infektion NOS* | 9% | 5% | 0% | 7% | 3% | 10% | ||||
| Paryngitis | 3% | 5% | 5% | 5% | 6% | 4% | 4% | |||
| Pneumoni | 1% | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 1% | 1% | ||
| Rhinitis | 0% | 3% | 11% | 10% | 1% | 1% | 0% | |||
| Sinusitis | 4% | 4% | 8% | 4% | 3% | 3% | ||||
| Overste luftveje | 0% | 14% | 23% | 15% | 13% | 0% | ||||
| Sygdomme i hud og vedhæng | ||||||||||
| Alopecia | 3% | 0% | 1% | 1% | 4% | 4% | ||||
| Blodudbrud | 1% | 0% | 4% | 1% | 1% | 1% | 1% | |||
| Hypertrichose | 19% | 17% | 12% | 0% | 15% | 3% | ||||
| Rask | 7% | 12% | 10% | 7% | 8% | 10% | 10% | |||
| Sår i huden | 1% | 1% | 3% | 4% | 0% | 2% | ||||
| Urinært system Forstyrrelser | ||||||||||
| Dysuri | 0% | 0% | 11% | 3% | 1% | 2% | 1% | 2% | ||
| Miktionsfrekvens | 2% | 4% | 3% | 1% | 2% | 2% | 2% | 2% | ||
| NPN, Forhøjet | 0% | 19% | 12% | 0% | 18% | 0% | ||||
| Infektion af urinvejene | 0% | 3% | 5% | 4% | 3% | 3% | 0% | |||
| Vaskulære (ekstrakardiale) lidelser | ||||||||||
| Purpura | 3% | 4% | 1% | 1% | 2% | 0% | ||||
| † Omfatter patienter i 2.5 mg/kg/dag-dosisgruppe alene. *NOS=ikke andetsteds specificeret. |
||||||||||
Dertil kommer, at følgende bivirkninger er blevet rapporteret hos 1 % til < 3 % af patienterne med reumatoid arthritis i behandlingsgruppen med cyclosporin i kontrollerede kliniske forsøg.
Autonomisk nervesystem: Mundtørhed, øget svedproduktion
Kroppen som helhed: allergi, asteni, hedeture, utilpashed, overdosering, procedure NOS*, tumor NOS*, vægttab, vægtstigning
Kardiovaskulært: unormale hjertelyd, hjertesvigt, myokardieinfarkt, perifer iskæmi
Central- og perifert nervesystem:Hypæstesi, neuropati, svimmelhed
Endokrin: struma
Gastrointestinal: forstoppelse, dysfagi, enantem, opstød, esophagitis, mavesår, gastritis, gastroenteritis, gingival blødning, glossitis, mavesår, spytkirtelforstørrelse, tungeforstyrrelse, tandforstyrrelse
Infektion: Abscess, bakteriel infektion, cellulitis, folliculitis, svampeinfektion, herpes simplex, herpes zoster, nyreabscess, moniliasis, tonsillitis, virusinfektion
Hæmatologisk: anæmi, epistaxis, leukopeni, lymfadenopati
Lever og galdevejssystem: Bilirubinæmi
Metabolisk og ernæringsmæssigt: Diabetes mellitus, hyperkaliæmi, hyperurikæmi, hypoglykæmi
Muskuloskeletalt system: Arthralgi, knoglebrud, bursitis, ledforvridning, myalgi, stivhed, synovialcyste, senelidelser
Neoplasmer: Arthralgi, knoglebrud, bursitis, ledforvridning, myalgi, stivhed, synovialcyste, senelidelser
Psykiatrisk: Angst, forvirring, nedsat libido, følelsesmæssig labilitet, nedsat koncentrationsevne, øget libido, nervøsitet, paroniria, somnolens
Reproduktivt (Kvinde): Brystsmerter, uterusblødning
Respiratorisk system: unormale brystlyde, bronkospasme
Hud og vedhæng: unormal pigmentering, angioødem, dermatitis, tør hud, eksem, negleforstyrrelse, pruritus, skindforstyrrelse, urticaria
Specielle sanser: unormalt syn, katarakt, konjunktivitis, døvhed, øjensmerter, smagsperversion, tinnitus, vestibulærforstyrrelse
Urinært system: unormalt syn, katarakt, konjunktivitis, døvhed, øjensmerter, smagsperversion, tinnitus, vestibulærforstyrrelse
abnorm urin, hæmaturi, forhøjet BUN, urinsyge ved vandladning, nocturia, polyuri, pyelonefritis, urininkontinens
*NOS=ikke andetsteds specificeret
Psoriasis
De vigtigste bivirkninger forbundet med brugen af cyclosporin hos patienter med psoriasis er dysfunktion af nyrerne, hovedpine, hypertension, hypertriglyceridæmi, hirsutisme/hypertrichose, paresthesi eller hyperesthesi, influenzalignende symptomer, kvalme/opkastning, diarré, abdominalt ubehag, sløvhed og muskuloskeletale eller ledsmerter.
I psoriasispatienter, der blev behandlet i amerikanske kontrollerede kliniske undersøgelser inden for det anbefalede dosisinterval, blev cyclosporinbehandling afbrudt hos 1,0 % af patienterne på grund af hypertension og hos 5,4 % af patienterne på grund af forhøjet kreatinin. I de fleste tilfælde var disse ændringer reversible efter dosisreduktion eller seponering af cyclosporin.
Der er rapporteret om ét dødsfald i forbindelse med brugen af cyclosporin ved psoriasis. En 27-årig mand udviklede en forværring af nyrerne og blev fortsat behandlet med cyclosporin. Han havde progressiv nyresvigt, der førte til døden.
Frekvens og sværhedsgrad af serumkreatinin stiger med dosis og varighed af cyclosporinbehandling. Disse forhøjelser vil sandsynligvis blive mere udtalte og kan resultere i irreversibel nyreskade uden dosisreduktion eller seponering.
Bivirkninger, der forekommer hos 3 % eller mere af psoriasis-patienter i kontrollerede kliniske forsøg
| Kropsystem* | Præfereret Term | Cyclosporin (MODIFICERET) (N=182) |
Sandimmune® (N=185) |
|||
| Infektion eller potentiel infektion | 24.7% | 24,3% | ||||
| Influenzalignende symptomer | 9,9% | 8,1% | ||||
| Infektioner i de øvre luftveje | 7.7% | 11,3% | ||||
| Kardiovaskulært system | 28,0% | 25,4% | ||||
| Hypertension** | 27.5% | 25,4% | ||||
| Urinært system | 24,2% | 16,2% | ||||
| forhøjet kreatinin | 19.8% | 15,7% | ||||
| Centralt og perifert nervesystem | 26,4% | 20.5% | ||||
| Hovedpine | 15,9% | 14,0% | ||||
| Paræstesi | 7,1% | 4.8% | ||||
| Muskuloskeletale system | 13,2% | 8,7% | ||||
| Arthralgia | 6.0% | 1.1% | ||||
| Kroppen som helhed-generelt | 29.1% | 22.2% | ||||
| Smerter | 4.4% | 3,2% | ||||
| Metabolisk og ernæringsmæssig | 9,3% | 9,7% | ||||
| Reproduktivitet, kvinder | 8.5% (4 ud af 47 hunner) | 11,5% (6 ud af 52 hunner) | ||||
| Resistensmekanisme | 18,7% | 21.1% | ||||
| Hud og vedhæng | 17,6% | 15,1% | ||||
| Hypertrichose | 6,6% | 5.4% | ||||
| Respiratorisk system | 5,0% | 6,5% | ||||
| Bronkospasme, Hoste, Dyspnø, Rhinitis | 5.0% | 4,9% | ||||
| Psykiatrisk | 5,0% | 3,8% | ||||
| Gastrointestinal system | 19.8% | 28,7% | ||||
| Abdominalsmerter | 2,7% | 6,0% | ||||
| Diarré | 5,0% | 5.9% | ||||
| Dyspepsi | 2,2% | 3,2% | ||||
| Gum Hyperplasi | 3,8% | 6.0% | ||||
| Nausea | 5,5% | 5,9% | ||||
| Hvidcelle og RES | 4,4% | 2.7% | ||||
| *Total procentdel af hændelser inden for systemet **Nyopstået hypertension=SBP ≥ 160 mm Hg og/eller DBP ≥ 90 mm Hg |
||||||
De følgende hændelser opstod hos 1 % til mindre end 3 % afpsoriasispatienter, der blev behandlet med ciclosporin:
Krop som helhed: feber, rødme, hedeture
Kardiovaskulært: brystsmerter
Centralt og perifert nervesystem: appetitforhøjet, søvnløshed, svimmelhed, nervøsitet, svimmelhed
Gastrointestinal:
Lever og galdesystem: Hyperbilirubinæmi
Neoplasmer: Maligniteter i huden
Retikuloendotheliale: Trombocyt-, blødnings- og koagulationsforstyrrelser, forstyrrelser i de røde blodlegemer
Respiratoriske: infektion, viral og anden infektion
Hud og vedhæng: akne, folliculitis, keratose, pruritus, udslæt, tør hud
Urinært system: vandladningsfrekvens
Syn: unormalt syn
Mild hypomagnesiæmi og hyperkaliæmi kan forekomme, men er asymptomatiske. Stigninger i urinsyre kan forekomme, og gigtanfald er sjældent blevet rapporteret. En mindre og dosisrelateret hyperbilirubinæmi er blevet observereti fravær af hepatocellulær skade. Cyclosporinbehandling kan være forbundet med en beskeden stigning i serum triglycerider eller kolesterol. Forhøjninger aftriglycerider ( > 750 mg/dL) forekommer hos ca. 15 % af psoriasispatienterne;forhøjninger af kolesterol ( > 300 mg/dL) observeres hos mindre end 3 % afpsoriasispatienterne. Generelt er disse laboratorieafvigelser reversiblepå dosisreduktion eller ophør af cyclosporin.
Erfaring efter markedsføring, Psoriasis
Fælde af transformation til erythrodermisk psoriasis eller generaliseret pustuløs psoriasis ved enten ophør eller reduktion af cyclosporin hos patienter med kronisk plaquepsoriasis er blevet rapporteret.
Læs hele FDA’s indlægsseddel for Gengraf kapsler (cyclosporinkapsler)
Leave a Reply