Gazyva

BIVIRKNINGER

De følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Hepatitis B-virusreaktivering
• Progressiv multifokal leukoencefalopati
• Infusion-relaterede reaktioner
• Hypersensitivitetsreaktioner, herunder serumsyge
• Tumorlysesyndrom
• Infektioner
• Neutropeni
• Trombocytopeni

Erfaring med kliniske forsøg

Da kliniske forsøg udføres under meget varierende forhold, bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke kan sammenlignes direkte med bivirkningsraten i kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke den hyppighed, der observeres i praksis.

Kronisk lymfatisk leukæmi

Dataene nedenfor er baseret på en sikkerhedspopulation på 773 tidligere ubehandlede patienter med CLL i CLL11-undersøgelsen. Patienterne blev behandlet med chlorambucil alene, GAZYVA i kombination med chlorambucil eller rituximabproduktet i kombination med chlorambucil. I fase 1-analysen blev GAZYVA i kombination med chlorambucil sammenlignet med chlorambucil alene, og i fase 2 blev GAZYVA i kombination med chlorambucil sammenlignet med rituximab-produktet i kombination med chlorambucil. Raterne af bivirkninger og laboratorieafvigelser fra fase 2-fasen er præsenteret nedenfor og stemmer overens med raterne i fase 1. Ud over de bivirkninger, der blev observeret i fase 2, blev der i fase 1 observeret rygsmerter (5 % vs. 2 %), anæmi (12 % vs. 10 %) og hoste (10 % vs. 7 %) med en højere forekomst hos de obinutuzumab-behandlede patienter. Forekomsten af rygsmerter af grad 3 til 4 (< 1 % vs. 0 %), hoste (0 % vs. < 1 %) og anæmi (5 % vs. 4 %) var ens i de to behandlingsarme. Med hensyn til laboratorieafvigelser blev der i fase 1 observeret en højere forekomst af hyperkaliæmi (33 % vs. 18 %), forhøjet kreatinin (30 % vs. 20 %) og forhøjet alkalisk fosfatase (18 % vs. 11 %) hos patienter, der blev behandlet med obinutuzumab, med lignende forekomst af grad 3- til 4-afvigelser mellem de to arme.

Patienterne fik tre 1.000 mg doser GAZYVA i den første cyklus og en enkelt dosis på 1.000 mg en gang hver 28. dag i yderligere 5 cyklusser i kombination med chlorambucil (6 cyklusser af 28 dage hver i alt). Hos de sidste 140 patienter, der blev indskrevet, blev den første dosis GAZYVA fordelt på dag 1 (100 mg) og dag 2 (900 mg) . I alt modtog 81 % af patienterne alle 6 cyklusser (på 28 dage hver) af GAZYVA-baseret behandling.

Bivirkninger hos ≥ 10 % af patienterne i den GAZYVA-holdige arm var infusionsrelaterede reaktioner, neutropeni, trombocytopeni og diarré. De mest almindelige bivirkninger af grad 3 til 4 (incidens ≥ 10 %) i den GAZYVA-holdige arm var neutropeni, infusionsrelaterede reaktioner og trombocytopeni.

Tabel 4 :Bivirkninger (incidens ≥ 5 % og ≥ 2 % større i GAZYVA-armen) hos patienter med CLL (stadie 2)

Kropssystem Bivirkninger	GAZYVA + Chlorambucil n = 336		Rituximab-produkt + Chlorambucil n = 321
	Alle grader %	Grader 3 til 4 %	Alle grader %	Grader 3 til 4 %
Læsioner, forgiftning og procedurekomplikationer
Infusions-relaterede reaktion	66	20	38	4
Blod- og lymfesystemforstyrrelsera
Neutropeni	38	33	32	28
Thrombocytopeni	14	14	10	7	3
Gastrointestinale forstyrrelser
Diarré	10	10	2	8	< 1
Konstipation	8	8	0	5	0
0
Allmene lidelser og tilstande på indgiftsstedet
Pyrexi	9	< 1	7	< 1
Infektioner og infektioner
Nasopharyngitis	6	< 1	3	0
Infektion af urinvejene	5	1	2	< 1
a Bivirkninger rapporteret under “Forstyrrelser i blod- og lymfesystemet” afspejler dem, der af investigatoren er rapporteret som klinisk signifikante.

Tabel 5 : Post-Baseline laboratorieafvigelser (incidens ≥ 10 % og ≥ 2 % større i GAZYVA-arm) hos patienter med CLL (stadie 2)

Laboratorieafvigelser	GAZYVA + Chlorambucil n = 336		Rituximab-produkt + Chlorambucil n = 321
	Alle grader %	Grader 3 til 4 %	Alle grader %	Grader 3 til 4 %	Grader 3 til 4 %
Hæmatologi
Leukopeni	84	35	62	16
Lymphopeni	80	39	39	50	16
Neutropeni	76	46	69	41
Thrombocytopeni	48	13	13	40	8
Anemi	39	10	37	10
Kemi
Hypokalcæmi	37	37	3	32	< 1
ALT forhøjet	28	2	21	1	1
AST forhøjet	27	2	21	< 1
Hyponatriæmi	26	7	18	2	2
Hypoalbuminæmi	23	< 1	16	< 1
Hypokalæmi	14	1	1	10	< 1

Non-Hodgkin lymfom

GADOLIN

GADOLIN-undersøgelsen evaluerede sikkerheden hos 407 patienter med recidiverende eller refraktær NHL, herunder FL (81 %), små lymfocytære lymfomer og lymfomer i marginalzonen (en sygdom, som GAZYVA ikke er indiceret til), som ikke reagerede på eller udviklede sig inden for 6 måneder efter behandling med rituximabprodukt eller en rituximabprodukt-holdig behandling. I populationen af patienter med FL var bivirkningsprofilen i overensstemmelse med den samlede NHL-population. Patienterne fik enten GAZYVA i kombination med bendamustin (204 patienter), efterfulgt af GAZYVA-monoterapi hos patienter, der ikke havde udviklet sig, eller bendamustin alene (203 patienter).

Patienter randomiseret til GAZYVA + bendamustin-armen modtog tre ugentlige 1000 mg doser GAZYVA i den første cyklus og en enkelt dosis på 1000 mg en gang hver 28. dag i yderligere 5 cyklusser, i kombination med bendamustin 90 mg/m² intravenøst på dag 1 og 2 i alle 6 cyklusser. Patienter, der ikke udviklede sig på kombinationen, modtog en enkelt dosis på 1.000 mg GAZYVA monoterapi hver anden måned indtil progression eller i højst to år. Kontrolarmen modtog bendamustin 120 mg/m² på dag 1 og 2 i hver cyklus i 6 cyklusser, med en cykluslængde på 28 dage. I GAZYVA-armen fik 78 % af patienterne 6 cyklusser med bendamustin, og 82 % fik deres fulde 6 cyklusser med GAZYVA. 72 (46 %) af de 158 patienter, der påbegyndte GAZYVA-monoterapi, fik alle planlagte doser. I kontrolarmen modtog 72 % af patienterne 6 cyklusser med bendamustin.

Seriøse bivirkninger opstod hos 45 % i GAZYVA-armen og 37 % i bendamustin-only-armen. Fatal bivirkning inden for 90 dage efter behandlingen opstod hos henholdsvis 3,4 % og 2,5 %. Under behandling og opfølgning kombineret opstod der fatale bivirkninger hos 10 % af GAZYVA-modtagerne og hos 7,4 % af modtagerne af bendamustin alene, med infektion og sekundære primære maligniteter som de vigtigste årsager.

Dosisændring på grund af bivirkninger forekom i 50 % af GAZYVA-armen og 42 % af kontrolarmen, og ophør af et af undersøgelseslægemidlerne på grund af bivirkninger forekom i henholdsvis 20 % og 17 %.

Tabel 6 viser udvalgte bivirkninger i GADOLIN. De mest almindelige bivirkninger (incidens ≥ 20 %) hos GAZYVA-modtagere omfattede infusionsrelaterede reaktioner, træthed, neutropeni, hoste, infektioner i de øvre luftveje og smerter i bevægeapparatet.

Tabel 6 : Bivirkninger (incidens ≥ 10 % og ≥ 2 % større i GAZYVA-armen) hos patienter med recidiverende eller refraktær NHL (GADOLIN)

Kropsystem Bivirkningera,b	GAZYVA + Bendamustin efterfulgt af GAZYVA-monoterapi n = 204		Bendamustin n = 203
	Alle kvaliteter %	Grader 3 til 5 %	Alle grader %	Grader 3 til 5 %
Procedurelle komplikationer
Infusion-relaterede reaktionc	67	11	63	5
Allmene lidelser
Matthed	40	3	36	3	3
Fyrexia	19	1	15	1	1
Blod og lymfatiske Systemforstyrrelser
Neutropenia	37	35 d	29	27
Infektioner og infestationer
Infektion af de øvre luftveje	36	3	23	1
Infektion af de øvre luftveje	Infektion af luftvejene, Uspecificeret	14	1	8	0
Urinvejsinfektion	13	3	3	7	0
Respiratorisk, Thorax- og mediastinale lidelser
Hoste	31	<1	21	0
Muskuloskeletale lidelser og bindevæv lidelser
Muskuloskeletale smerter	28	1	20	0
Arthralgi	12	<1	<1	5	0
Sygdomme i hud og underhuden
Udslæt	17	<1	14	<1	<1
Pruritus	11	0	6	0	0
a Omfatter bivirkninger, der er rapporteret under hele studiebehandlingen og opfølg-opfølgning. b Omfatter grupperede termer. c Medmindre det er angivet, er individuelle hændelser, der opfylder definitionen af “infusionsrelateret reaktion”, udelukket fra tabel 6 ovenfor, da de er inkluderet i den grupperede term “infusionsrelateret reaktion”. d Omfatter 1 dødelig hændelse.

Infusionsrelaterede reaktioner er defineret som enhver relateret bivirkning, der opstod under eller inden for 24 timer efter infusionen.

Fatgue omfatter træthed, sløvhed, astheni.

Pyrexi omfatter pyrexi, hypertermi, forhøjet kropstemperatur.

Hoste omfatter hoste, produktiv hoste, hostesyndrom i de øvre luftveje.

Neutropeni omfatter neutropeni, agranulocytose, granulocytopeni, nedsat neutrofiltallet.

Infektion i de øvre luftveje omfatter forstoppelse af de øvre luftveje, betændelse i de øvre luftveje, svampeinfektion i de øvre luftveje, rhinovirusinfektion og alle udtryk, der indeholder: infektion i de øvre luftveje, laryngitis, nasopharyngitis, pharyngitis, rhinitis, tonsillitis og sinusitis med undtagelse af sinobronchitis.

Respiratorisk luftvejsinfektion uspecificeret omfatter luftvejsinfektion, luftvejsinfektion viral, influenza, influenzalignende sygdom, sinobronchitis, infektion med respiratorisk syncytialvirus.

Urinvejsinfektion omfatter alle udtryk indeholdende: urinvejsinfektion, cystitis, pyelonefritis.

Smerter i bevægeapparatet omfatter smerter i brystet uden for hjertet, knoglesmerter, rygsmerter, rygsmerter, nakkesmerter, muskuloskeletale ubehag, smerter i ekstremiteter og alle udtryk indeholdende “smerter i bevægeapparatet”.

Udslæt omfatter lægemiddeludbrud, hudreaktion, alle termer, der indeholder “udslæt”, urticaria og udvalgte termer, der indeholder “dermatitis”.

Pruritus omfatter pruritus, pruritus generaliseret.

Andre klinisk relevante bivirkninger (incidens < 10 % og ≥ 2 % større i GAZYVA-armen) omfattede:

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: febril neutropeni (6 %)

• Infektion: sepsis (7%)

Under GAZYVA-monoterapi (158 patienter) omfattede bivirkninger hos ≥ 10% af patienterne øvre og nedre luftvejsinfektioner, hoste, neutropeni, muskuloskeletale smerter, træthed, diarré, udslæt og urinvejsinfektion.

Tabel 7 præsenterer udvalgte nye eller forværrede laboratorieafvigelser i GADOLIN-forsøget.

Tabel 7 : Nye eller forværrede laboratorieafvigelser (incidens ≥ 10 % og ≥ 2 % større i GAZYVA Arma) hos patienter med recidiverende eller refraktær NHL (GADOLIN)

Laboratoriske abnormiteter	GAZYVA + Bendamustin efterfulgt af GAZYVA-monoterapi n = 204		Bendamustin n = 203
	Alle grader %	Grader 3 til 4 %	Alle grader %	Grader 3 til 4 %
Hæmatologi
Lymfopeni	97	92	96	84
Leukopeni	84	47	87	34	34
Neutropeni	76	53	75	42
Kemi
Hypofosfatæmi	41	41	8	38	7
Hypokalcæmi	39	3	24	1	1
	ALT/SGPT forhøjet	36	2	31	3	3
Alkalisk fosfatase forhøjet	27	0	23	0
Hyperbilirubinæmi	21	2	2	17	2
Hyperkaliæmi	20	3	18	0
a To procent forskel i enten nogen-grad eller grad 3 til 4 laboratorieafvigelser.

I GAZYVA-monoterapifasen omfattede nye eller forværrede grad 3- eller 4-anomaliteter neutropeni hos 25 % af patienterne (grad 4, 10 %) og lymfopeni hos 23 % (grad 4, 5 %).

GALLIUM

Et randomiseret, åbent multicenterforsøg (GALLIUM) evaluerede sikkerheden af GAZYVA sammenlignet med rituximab-produktet hos 1385 patienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom (86%) eller marginalzone-lymfom (14%). Patienterne fik kemoterapi (bendamustin, CHOP eller CVP) kombineret med enten GAZYVA (691 patienter) eller rituximabprodukt (694 patienter), efterfulgt hos patienter, der reagerede, af GAZYVA eller rituximabproduktmonoterapi hver anden måned indtil sygdomsprogression eller i højst to år. Undersøgelsen udelukkede patienter med et absolut neutrofiltal (ANC) < 1500 / μL, trombocytter < 75.000 / μL, CLcr < 40 mL/min og, medmindre det kunne tilskrives lymfom, levertransaminaser > 2,5 x øvre grænse for normal.

Medianalderen var 60 år (interval: 23-88), 47 % var mænd, 82 % var hvide, og 97 % havde en ECOG performance status på 0 eller 1. Kemoterapien var bendamustin hos 59 %, CHOP hos 31 % og CVP hos 10 % af patienterne. Efter kombinationsbehandling fik 624 patienter (90 %) i GAZYVA-armen og 612 patienter (88 %) i rituximab-produktarmen monoterapi.

Seriøse bivirkninger opstod hos 50 % af patienterne i GAZYVA-armen og 43 % af patienterne i rituximab-produktarmen. Der blev rapporteret dødelige bivirkninger under behandlingen hos 3 % i GAZYVA-armen og 2 % i rituximabprodukt-armen, oftest som følge af infektioner i GAZYVA-armen. Under behandling og opfølgning kombineret blev der rapporteret fatale bivirkninger hos 5 % i GAZYVA-armen og 4 % i rituximab-produktarmen, med infektioner og anden malignitet som de vigtigste årsager. I GAZYVA-armen forekom dødelige infektioner hos 2 % af patienterne sammenlignet med < 1 % i rituximabproduktarmen.

Under kombinationsbehandling modtog 93 % af patienterne alle behandlingscyklusser i GAZYVA-armen, og 92 % modtog alle behandlingscyklusser i rituximabproduktarmen. Af de responderende patienter, der påbegyndte monoterapi med GAZYVA eller rituximabprodukt, gennemførte henholdsvis 76 % og 73 % det fulde forløb. Dosisændring på grund af bivirkninger forekom i 74 % af GAZYVA-armen og 63 % af rituximabproduktarmen i hele studiebehandlingen, og ophør af et af studiemidlerne på grund af bivirkninger forekom i henholdsvis 18 % og 15 %.

Igennem hele behandlingen og opfølgningen omfattede de mest almindelige bivirkninger (incidens ≥ 20 %), der blev observeret mindst 2 % mere i GAZYVA-armen, infusionsrelaterede reaktioner, neutropeni, infektioner i de øvre luftveje, forstoppelse og diarré (tabel 8). Neutropeni, infusionsrelaterede reaktioner, febril neutropeni og trombocytopeni var de mest almindelige bivirkninger af grad 3 til 5 (incidens ≥ 5 %), der blev observeret hyppigere i GAZYVA-armen.

Tabel 8 : Bivirkninger (incidens ≥ 10 % og ≥ 2 % større i GAZYVA-armen) hos patienter med tidligere ubehandlet NHL (GALLIUM)

Kropsystem Bivirkningera,b	GAZYVA + kemoterapi efterfulgt af GAZYVA-monoterapi n = 691			Rituximab-produkt + kemoterapi efterfulgt af rituximab-produkt monoterapi n = 694
	Alle grader %	Grader 3 til 5 %		Alle grader %	Grader 3 til 5 %
Skader, forgiftning og procedurekomplikationer
Infusions-relaterede reaktion c	72	12		60	8
Blod- og lymfesystemforstyrrelser
Neutropeni d	53	49		47	41
Thrombocytopeni d	14	7		8	3	3
Infektioner og infektioner
Infektion af de øvre luftveje	50	3		43	1	1
Herpesvirus-infektion	18	3		14	1
Pneumoni	14	14	7		12	6
Respiratorisk, Thorax- og mediastinale lidelser
Hoste	35	< 1		28	< 1
Gastrointestinal Forstyrrelser
Konstipation	32	< 1		29	< 1
Diarré	30	3		26	2
Sygdomme i nervesystemet
Hovedpine	18	18	< 1		15	< 1
Sygdomme i bevægeapparatet og bindevævet
Arthralgi	16	0		14	< 1
Psykiatriske lidelser
Insomni	15	15	< 1		12	< 1
Størrelser i stofskifte og ernæring
Mindsket appetit	14	< 1	12		< 1
Sygdomme i hud og underhuden
Pruritus		11	< 1	9		0
a Omfatter bivirkninger, der er rapporteret under hele studiebehandlingen og opfølg-opfølgning. b Omfatter grupperede termer. c Medmindre det er angivet, er individuelle hændelser, der opfylder definitionen af “infusionsrelateret reaktion”, udelukket fra tabel 8 ovenfor, da de allerede er inkluderet i det grupperede begreb “infusionsrelateret reaktion”. De mest almindelige individuelle termer inden for det grupperede begreb “infusionsrelateret reaktion” i faldende rækkefølge efter hyppighed er kvalme, kulderystelser, pyrexi og opkastninger. d Omfatter bivirkninger, der er rapporteret som infusionsrelaterede reaktioner.

Infusionsrelaterede reaktioner defineres som enhver relateret bivirkning, der er opstået under eller inden for 24 timer efter infusionen.

Neutropeni omfatter neutropeni, agranulocytose, granulocytopeni og nedsat neutrofiltælling.

Febril neutropeni omfatter febril neutropeni, neutropenisk infektion, neutropenisk sepsis og febril knoglemarvsaplasi.

Trombocytopeni omfatter trombocytopeni og nedsat antal blodplader.

Infektion i de øvre luftveje omfatter forstoppelse af de øvre luftveje, betændelse i de øvre luftveje, infektion i de øvre luftveje, rhinovirusinfektion og alle udtryk, der indeholder: laryngitis, nasopharyngitis, pharyngitis, rhinitis, tonsillitis og sinusitis med undtagelse af sinobronchitis.

Herpesvirusinfektion omfatter alle udtryk indeholdende “herpes” eller “varicella.”

Pneumoni omfatter alle udtryk indeholdende “pneumoni”, bakteriel, pneumoni haemophilus, pneumoni pneumokokker, pneumoni svampeinfektion, pneumocystis jirovecii-infektion, lungeinfektion og lungeinfiltrering.

Diarré omfatter diarré, afføringspres, hyppig afføring og alle termer, der indeholder “gastroenteritis”.

Hovedpine omfatter alle termer, der indeholder “hovedpine” og migræne.

Insøvnløshed omfatter alle udtryk, der indeholder “insomnia” og søvnforstyrrelse.

Pruritus omfatter pruritus og pruritus generaliseret.

I monoterapiperioden var de almindelige bivirkninger (incidens ≥ 10 %), der blev observeret mindst 2 % mere med GAZYVA, infektion i de øvre luftveje (40 %), hoste (23 %), muskuloskeletale smerter (20 %), neutropeni (19 %) og herpesvirusinfektion (13 %).

Tabel 9 opsummerer behandlingsudløsende laboratorieafvigelser under behandlingen og opfølgningen. De grad 3- til 4-afvigelser, der blev rapporteret mindst 2 % mere i GAZYVA-armen, var lymfopeni, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni og hyperurikæmi. Patienter i GAZYVA-armen havde sammenlignet med rituximabproduktarmen en højere forekomst af neutropeni af grad 4 (henholdsvis 38 % vs. 30 %), lymfopeni af grad 4 (33 % vs. 22 %) og leukopeni af grad 4 (17 % vs. 12 %).

Tabel 9 : Nye eller forværrede laboratorieafvigelser (incidens ≥ 10 % og ≥ 2 % større i GAZYVA-arm) hos patienter med tidligere ubehandlet NHL (GALLIUM)

Laboratorieafvigelser a	GAZYVA+ kemoterapi efterfulgt af GAZYVA-monoterapi n =691		Rituximabprodukt + kemoterapi efterfulgt af rituximabproduktmonoterapi n =694
	Alle grader %	Grader 3 til 4 %	Alle grader %	Grader 3 til 4 %
Hæmatologi
Lymphopeni	97	83	95	95	67
Lukopeni	92	49	89	39
39
Neutropeni	84	59	76	50
Thrombocytopeni	Thrombocytopeni	68	11	50	4
Kemi
ALT øget	50	3	43	2
AST øget	44	44	1	41	1	1
Hypofosfatæmi	36	5	33	33	5
Hypoalbuminæmi	33	1	1	25	1
Hypoproteinæmi	32	0	30	0	0
Hypokalcæmi	32	1	26	1	1
Hyperurikæmi	28	28	28	22	22	22
Hyponatriæmi	26	4	20	3	3
Hyperkaliæmi	23	1	17	1	1
Hypernatriæmi	Hypernatriæmi	16	< 1	13	0
a Inkluderer laboratorieanomalier, rapporteret i løbet af behandlingen og opfølgningen, som var nye eller forværrede, eller forværring fra baseline ukendt.

I monoterapifasen blev nyopstået neutropeni af grad 3 eller 4 rapporteret hos 21 % af patienterne i GAZYVA-armen (grad 4, 10 %) og hos 17 % af patienterne i rituximabproduktarmen (grad 4, 9 %).

Infusionsrelaterede reaktioner

Kronisk lymfatisk leukæmi

Indkomsten af infusionsrelaterede reaktioner (IRR) i CLL11-undersøgelsen var 65 % med den første infusion af GAZYVA. Incidensen af IRR af grad 3 eller 4 var 20 % med 7 % af patienterne, der afbrød behandlingen. Incidensen af reaktioner ved efterfølgende infusioner var 3 % med den anden 1.000 mg og < 1 % derefter. Der blev ikke rapporteret nogen grad 3- eller 4-IRR’er efter de første 1.000 mg, der blev infunderet.

Af de første 53 patienter, der modtog GAZYVA i CLL11, oplevede 47 (89 %) en IRR. Efter denne erfaring blev der foretaget ændringer af undersøgelsesprotokollen for at kræve præmedicinering med et kortikosteroid, antihistamin og acetaminophen. Den første dosis blev også opdelt i to infusioner (100 mg på dag 1 og 900 mg på dag 2). For de 140 patienter, for hvem disse afbødningsforanstaltninger blev gennemført, oplevede 74 patienter (53 %) en reaktion med de første 1.000 mg (64 patienter på dag 1, 3 patienter på dag 2 og 7 patienter på begge dage) og < 3 % derefter .

Non-Hodgkin lymfom

Samlet set oplevede 67 % af patienterne i GADOLIN-undersøgelsen en IRR (alle grader) under behandling med GAZYVA i kombination med bendamustin. Forekomsten af IRR af grad 3 til 4 i GADOLIN var 11 %. I cyklus 1 var forekomsten af IRR’er (alle grader) 53 % hos patienter, der fik GAZYVA i kombination med bendamustin, hvoraf 34 (9 %) var af grad 3 til 4 i sværhedsgrad. Hos patienter, der fik GAZYVA i kombination med bendamustin, var forekomsten af IRR’er højest på dag 1 (37 %) og faldt gradvist på dag 2, 8 og 15 (henholdsvis 23 %, 6 % og 4 %).

I løbet af cyklus 2 var forekomsten af IRR’er 24 % hos patienter, der fik GAZYVA i kombination med bendamustin, og den faldt med de efterfølgende cyklusser.

Under GAZYVA-monoterapi i GADOLIN blev der observeret IRR’er (alle grader) hos 8 % af patienterne. Der blev rapporteret én IRR af grad 3 og ingen IRR af grad 4 under GAZYVA-monoterapi.

I alt oplevede 2 % af patienterne i GADOLIN en IRR, der førte til ophør af GAZYVA.

I GALLIUM oplevede 72 % af patienterne i den GAZYVA-behandlede arm en IRR (alle grader). Forekomsten af IRR af grad 3 til 4 for disse patienter var 12 %. I cyklus 1 var forekomsten af IRR’er (alle grader) 62 % i den GAZYVA-behandlede arm med IRR’er af grad 3 til 4 rapporteret hos 10 %. Incidensen af IRR’er (alle grader) var højest på dag 1 (60 %) og faldt på dag 8 og 15 (henholdsvis 9 % og 6 %).

I cyklus 2 var incidensen af IRR’er (alle grader) i den GAZYVA-behandlede arm 13 % og faldt med de efterfølgende cyklusser.

Under GAZYVA-monoterapibehandling i GALLIUM blev der observeret IRR’er (alle grader) hos 9 % af patienterne.

Overordnet set oplevede 1 % af patienterne i GALLIUM en IRR, der førte til ophør af GAZYVA.

Neutropeni

Kronisk lymfatisk leukæmi

Indkomsten af neutropeni rapporteret som bivirkning i CLL11 var 38 % i den GAZYVA-behandlede arm og 32 % i den rituximabprodukt-behandlede arm, med en forekomst af alvorlige bivirkninger på henholdsvis 1 % og < 1 % (tabel 4). Tilfælde af sent indsættende neutropeni (som opstod 28 dage efter afslutning af behandlingen eller senere) var 16 % i den GAZYVA-behandlede arm og 12 % i den rituximabprodukt-behandlede arm.

Non-Hodgkin lymfom

Incidensen af neutropeni i GADOLIN var højere i GAZYVA plus bendamustin-armen (37 %) sammenlignet med den arm, der blev behandlet med bendamustin alene (30 %). Tilfælde af langvarig neutropeni (3 %) og sent indsættende neutropeni (8 %) blev også rapporteret i GAZYVA plus bendamustin-armen. Incidensen af neutropeni var højere under behandling med GAZYVA i kombination med bendamustin (30 %) sammenlignet med behandlingsfasen med GAZYVA som monoterapi (13 %).

Incidensen af neutropeni i GALLIUM var højere i den GAZYVA-behandlede arm (53 %) sammenlignet med den rituximabprodukt-behandlede arm (47 %). Tilfælde af forlænget neutropeni (1 %) og sent indsættende neutropeni (4 %) blev også rapporteret i den GAZYVA-behandlede arm. Forekomsten af neutropeni var højere under behandling med GAZYVA i kombination med kemoterapi (45 %) sammenlignet med GAZYVA-behandlingsfasen med monoterapi (20 %).

Infektion

Kronisk lymfatisk leukæmi

Infektionsforekomsten var ens mellem GAZYVA- og rituximab-behandlingsarmene. 38 % af patienterne i den GAZYVA-behandlede arm og 37 % af patienterne i den rituximabproduktbehandlede arm oplevede en infektion, med en grad 3- til 4-rate på henholdsvis 11 % og 13 %. Der blev rapporteret fatale hændelser hos 1 % af patienterne i begge arme.

Non-Hodgkin lymfom

Infektionsforekomsten i GADOLIN var 68 % i GAZYVA plus bendamustin-armen og 59 % i bendamustin-armen, med hændelser af grad 3 til 4 rapporteret hos henholdsvis 20 % og 16 %. Der blev rapporteret fatale hændelser hos 3 % af patienterne i GAZYVA plus bendamustin-armen og 3 % i bendamustin-armen.

Indkomsten af infektioner i GALLIUM var 82 % i den GAZYVA-behandlede arm og 73 % i den rituximabprodukt-behandlede arm, med hændelser af grad 3 til 4 rapporteret hos henholdsvis 21 % og 17 %. I GAZYVA-armen forekom der dødelige infektioner hos 2 % af patienterne sammenlignet med <1 % i rituximabprodukt-armen.

Incidensen af infektioner af grad 3 til 4 i de GAZYVA- og rituximabproduktbehandlede arme var lavere hos patienter, der modtog GCSF-profylakse (14 %; 16 %) sammenlignet med patienter, der ikke modtog GCSF-profylakse (24 %; 18 %). Forekomsten af dødelige infektioner hos patienter, der modtog GCSF-profylakse i de GAZYVA- og rituximabproduktbehandlede arme, var henholdsvis 2 % og 0 %, og var 2 % og < 1 % hos patienter, der ikke modtog GCSF-profylakse.

Trombocytopeni

Kronisk lymfatisk leukæmi

Den samlede forekomst af trombocytopeni rapporteret som bivirkning var højere i den GAZYVA-behandlede arm (14 %) sammenlignet med den rituximabprodukt-behandlede arm (7 %), med en forekomst af hændelser af grad 3 til 4 på henholdsvis 10 % og 3 % (tabel 4). Forskellen i incidens mellem behandlingsarmene er drevet af hændelser, der forekommer i løbet af den første cyklus. Incidensen af trombocytopeni (alle grader) i den første cyklus var 11 % i GAZYVA-armen og 3 % i den rituximab-behandlede arm, med en grad 3- til 4-rate på henholdsvis 8 % og 2 %. Fire procent af patienterne i den GAZYVA-behandlede arm oplevede akut trombocytopeni (opstod inden for 24 timer efter GAZYVA-infusionen).

Den samlede forekomst af hæmorrhagiske hændelser og antallet af fatale hæmorrhagiske hændelser var ens mellem behandlingsarmene, med 3 i rituximabproduktet og 4 i den GAZYVA-behandlede arm. Alle fatale hæmoragiske hændelser hos patienter behandlet med GAZYVA indtraf dog i cyklus 1.

Non-Hodgkin lymfom

Incidensen af trombocytopeni i GADOLIN var lavere i GAZYVA plus bendamustin-armen (15 %) sammenlignet med den arm, der blev behandlet med bendamustin alene (25 %). Incidensen af hæmorrhagiske hændelser hos GAZYVA plus bendamustin-behandlede patienter sammenlignet med bendamustin alene var henholdsvis 12 % og 11 %. Hæmorrhagiske hændelser af grad 3 til 4 var ens i begge behandlingsarme (4 % i GAZYVA plus bendamustin-armen og 2 % i bendamustin-armen).

I GALLIUM blev trombocytopeni rapporteret som en bivirkning i 14 % af den GAZYVA-behandlede arm og 8 % af den rituximabprodukt-behandlede arm, med en forekomst af hændelser af grad 3 til 4 på henholdsvis 7 % og 3 %. Forskellen i incidens mellem behandlingsarmene er drevet af hændelser, der forekommer i løbet af den første cyklus. Incidensen af trombocytopeni (alle grader) i den første cyklus var 9 % i GAZYVA-armen og 3 % i den rituximabproduktbehandlede arm, med en forekomst af grad 3 til 4 på henholdsvis 5 % og 1 %. I GALLIUM havde begge behandlingsarme en samlet forekomst af hæmorrhagiske hændelser på 12 % og en < 1 % forekomst af fatale hæmorrhagiske hændelser.

Tumorlysesyndrom

Indkomsten af grad 3 eller 4 tumorlysesyndrom hos GAZYVA-behandlede patienter var 2 % i CLL11, 0,5 % i GADOLIN og 0,9 % i GALLIUM.

Muskuloskeletale lidelser

Kronisk lymfatisk leukæmi

Bivirkninger relateret til muskuloskeletale lidelser (alle hændelser fra kropssystemet), herunder smerter, er blevet rapporteret i den GAZYVA-behandlede arm med højere forekomst end i den rituximabprodukt-behandlede arm (18 % vs. 15 %).

Non-Hodgkin lymfom

I GADOLIN er bivirkninger relateret til muskuloskeletale lidelser (alle hændelser fra kropssystemet), herunder smerter, blevet rapporteret i den GAZYVA plus bendamustin-behandlede arm med højere forekomst end i den bendamustin-behandlede arm alene (44 % vs. 30 %).

I GALLIUM blev muskuloskeletale lidelser rapporteret hos 54 % af patienterne i den GAZYVA-behandlede arm og 49 % af patienterne i den rituximabprodukt-behandlede arm.

Leverenzymforhøjelser

Hepatiske enzymforhøjelser er forekommet hos CLL-patienter, der fik GAZYVA i kliniske forsøg og havde normale baseline leverenzymniveauer (AST, ALT og ALP). Hændelserne opstod hyppigst inden for 24-48 timer efter den første infusion. Hos nogle patienter blev der observeret forhøjelser af leverenzymer samtidig med infusionsrelaterede reaktioner eller tumorlysesyndrom. I CLL11-undersøgelsen var der ingen klinisk betydningsfuld forskel i de samlede hepatotoksiske bivirkninger mellem alle arme (4 % af patienterne i den GAZYVA-behandlede arm). Medicin, der almindeligvis anvendes til at forebygge infusionsrelaterede reaktioner (f.eks. acetaminophen), kan også være involveret i disse hændelser. Overvåg leverfunktionstest under behandlingen, især i den første cyklus. Overvej behandlingsafbrydelse eller ophør af behandlingen ved hepatotoksicitet.

Gastrointestinal perforation

Fælde af gastrointestinal perforation er blevet rapporteret hos patienter, der modtager GAZYVA, hovedsageligt i NHL.

Forværring af allerede eksisterende hjertetilstande

Der er rapporteret fatale hjertetilfælde hos patienter behandlet med GAZYVA.

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der potentielt risiko for immunogenicitet. Påvisning af antistofdannelse er i høj grad afhængig af analysens følsomhed og specificitet. Desuden kan den observerede forekomst af positivitet af antistoffer (herunder neutraliserende antistoffer) i et assay være påvirket af flere faktorer, herunder assaymetodologi, prøvehåndtering, tidspunkt for prøveudtagning, sideløbende medicinering og underliggende sygdom. Af disse grunde kan sammenligning af forekomsten af antistoffer i de nedenfor beskrevne undersøgelser med forekomsten af antistoffer i andre undersøgelser eller med andre produkter være misvisende.

Syv procent (18/271) af patienterne med CLL testede positivt for anti-GAZYVA-antistoffer på et eller flere tidspunkter i CLL11. Ingen patienter udviklede anti-GAZYVA-antistoffer under eller efter GAZYVA-behandling i GADOLIN, mens 1 patient (1/564, 0,2 %) udviklede anti-GAZYVA-antistoffer i GALLIUM. Neutraliserende aktivitet af anti-GAZYVA-antistoffer er ikke blevet vurderet.

Erfaring efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af GAZYVA efter godkendelsen. Da disse reaktioner er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller at etablere en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen.

• Immun/autoimmune hændelser: Serumsyge

MIDDELINTERAKTIONER

Ingen oplysninger