Gastric Distension

Gastric Distension hæmmer refleksivt duodenal motilitet.268 Denne refleks kan forekomme i mangel af centrale forbindelser, når de eneste extrinsiske forbindelser mellem maven og duodenum er gennem PVG. I in vitro-præparater bestående af mave og duodenum forbundet af periarteriale nerver til plexus celiacus i marsvinet hæmmede gastrisk distension propulsive duodenale kontraktioner. Den afferente del af refleksen ligger langs den gastroduodenale nerve med synaptiske forbindelser med neuroner i CG. Neuroner i CG og deres projektioner i den overlegne pancreaticoduodenale nerve, der innerverer strukturer i duodenalvæggen, udgør den efferente del af refleksen.189 Ved undersøgelse i in vivo-præparater var latenstiden til indtræden af hæmning af fremadstormende duodenale sammentrækninger og varigheden af refleksen henholdsvis 22 sek. og 108 sek. Ved undersøgelse in vitro var latenstiden og varigheden henholdsvis 27 sek. og 158 sek. Både latenstiden og varigheden er ekstremt lange i forhold til, hvad der forventes af en nervøs refleks, hvilket rejser spørgsmål om den nøjagtige mekanisme for refleksen. En række innovative og nye eksperimenter med den gastroduodenale hæmningsrefleks i kaninen skulle give svarene.110,114,234-237 Ligesom i in vitro-præparater af marsvinets CG var latenstiden for indtræden af duodenal hæmning efter gastrisk distension og varigheden af hæmningen ret lang og varierede fra henholdsvis 1 til 10 min og 5 til 45 min.110 Refleksens gennemsnitlige hastighed var omkring 1 cm min-1 . Superfusion af de nervefibre, der forbinder CG med de gastriske og duodenale regioner, med en natriumfri opløsning, en calciumfri opløsning og calciumkanalblokkere påvirkede ikke den hæmmende refleks.234 Overraskende nok blev det konstateret, at refleksen var organiseret i fravær af aktionspotentialeaktivitet. I stedet kræver ledelse af excitering tilbagevendende produktion af ceramid langs både de afferente og efferente fibre i stedet for natrium- eller calciumafhængige aktionspotentialer. Desuden fremkaldte gastrisk distension ikke nogen hurtig synaptisk aktivitet i CG-neuroner. I stedet fremkaldte distension langvarige (3-11 min) ændringer i membranpotentialet.110 Mekanismen for den gastroduodenale hæmningsrefleks hos kaninen synes at være baseret på en stigning i produktionen af ceramid i lipid rafts i de afferente og efferente fibre. Superfusion af nervefibre, der forbinder maven og duodenum, med selektive inhibitorer af sfingomyelinase ophævede refleksen, mens bakteriel sfingomyelinase og ceramidanaloget C2-ceramid begge inducerede hæmning af duodenal kontraktion. Mediatoren på niveauet af neuronerne i CG synes at være NO. NOS-blokkere og NO-fanger, der kun blev tilsat til CG, blokerede refleksen. Inhibitorer af cGMP-fosfodiesterase og 8-bromo-cGMP, der blev givet i superfusion over forbindelsesfibrene, hæmmede duodenal motilitet selv i fravær af gastrisk distension, mens hæmning af opløselig guanylylcyklase ophævede refleksen. Refleksen synes således at være organiseret på følgende måde (figur 20.21): gastrisk distension aktiverer sfingomyelinase i gastrofugale neuroner, hvilket udløser ceramidproduktion i lipid rafts; ceramid fører igen til frigivelse af intracellulært lagret calcium, hvilket aktiverer en NO-cGMP-vej; og guanylatcyklaseaktivitet øger cGMP-produktionen, hvilket aktiverer sfingomyelinase i nabo rafts, hvilket sikrer udbredelse langs den afferente vej. I CG frigives NO ved synapserne i gastrofugale neuroner, hvor det aktiverer cGMP-vejen og ceramidproduktionen i de efferente fibre. Arten af den transmitter, der frigives fra noradrenerge nerveterminaler i duodenum for at mindske den kontraktile aktivitet, er endnu ukendt. Man ved dog, at det hverken er NO eller noradrenalin, fordi NO-syntasehæmmere og propranolol, phentolamin eller guanethidin, der kun blev tilsat til duodenum, ikke påvirkede hæmningen. Det er endnu ikke afgjort, om en lignende mekanisme fungerer parallelt med aktionspotentialeafhængige mekanismer i den tarm-intestinale refleks. En anden rolle for ceramid og NO i kaninens CG synes at være dets evne til at modulere nikotinisk aktivering som følge af frigivelse af acetylcholin fra centrale præganglionære nerver. NO frigivet i CG under aktivering af gastrofugale neuroner som følge af gastrisk distension kan ændre den centrale drivkraft til CG-neuroner.115 Ceramid forårsager en gating af NO’s virkninger ved systematisk at drive centrale præganglionære input i retning af hæmning.269

Figur 20.21. Model for neuronal ledelse af excitation uden aktionspotentialer.

(Til venstre): Aktivering af neutral sfingomyelinase udløser ceramidproduktion i rafts efterfulgt af frigivelse af calcium fra intracellulære lagre, som igen aktiverer NO-cGMP-vejen. Denne vej aktiverer nedstrøms sfingomyelinase i naboflåder, hvilket sikrer udbredelsen af excitationen. (Modificeret fra235 med tilladelse.) (Til højre). Model af organiseringen af celiac plexus i den gastroduodenale inhibitoriske refleks (GIR). Gastrisk distension aktiverer en mekanoreceptor, som igangsætter neuronal ledelse af excitation uden aktionspotentialer baseret på den tilbagevendende sekvens af second messengers. På celiac plexus-niveau aktiverer indgangen af calcium fra det ekstracellulære rum NOS, hvilket fører til NO-produktion i en tilstrækkelig høj koncentration til at diffundere gennem membranerne og nå de motoriske efferente neuroner. Her stimulerer NO aktiveringen af GC og derefter c-GMP-produktionen. Til gengæld udløser c-GMP ledningen af excitationen uden aktionspotentialer langs de motoriske nervefibre. En neurotransmitter, hvis art endnu ikke er fastlagt, frigives i duodenums muskellag for at mindske amplituden af duodenalkontraktionerne.

(Modificeret fra 237 med tilladelse.) (Med tilladelse fra Mayo Foundation for Medical Education and Research, alle rettigheder forbeholdes.)