Galantamin

Fund

Mere end 90 kliniske forsøg har evalueret galantamins virkning på Alzheimers og andre sygdomme. Samlet set finder de en konsistent symptomatisk fordel på kognition og kliniske foranstaltninger ved AD i flere års behandling; som med alle kolinesterasehæmmere er galantamins effektstørrelse dog lille.

For eksempel førte 24 eller 32 mg/dag galantamin i en seks måneders undersøgelse af 653 patienter med mild til moderat AD til en behandlingseffekt på ca. 3 point i forhold til placebo på både ADAS-kognitionsskalaen og CIBIC-plus- og DAD-skalaerne for det globale kliniske indtryk (Wilcock et al., 2000). I en separat, fem måneders undersøgelse af 978 patienter med let til moderat Alzheimers blev placebo sammenlignet med galantamin langsomt optrappet til slutdoser på 16 og 24 mg/dag. Den viste ligeledes en behandlingseffekt på 3 til 3,6 point på ADAS-cog samt fordele i den globale kliniske funktion, adfærdssymptomer og aktiviteter i dagligdagen (Tariot et al., 2000).

Når galantamin blev godkendt, vurderede forsøg, om det påvirkede adfærdsmæssige symptomer hos patienter med mild til moderat Alzheimers sygdom. Post hoc-analyse af data om 2 033 patienter, samlet fra tre separate undersøgelser, tydede på en fordel ved galantaminbehandling som målt ved Neuropsychiatric Inventory (NPI), især på symptomer på agitation, angst, hæmningsløshed og afvigende bevægelser; en efterfølgende analyse af fire forsøg fandt stort set det samme resultat (Herrmann et al., 2005; Kavanagh et al., 2011). Andre undersøgelser efter markedsføring evaluerede yderligere aspekter af galantaminbehandling ved Alzheimers sygdom, f.eks. lægemidlets virkning på opmærksomhed og dets effektivitet ved mild AD (Vellas et al., 2005; Orgogozo et al., 2004).

I flere undersøgelser blev galantamins langtidseffekt vurderet. Samlet set rapporterede de beskedne, men konsekvente kognitive og kliniske fordele ved kontinuerlig behandling over tre til fire år (f.eks. Raskind et al., 2004). Påstande om, at langvarig galantaminbehandling forsinker en patients anbringelse på plejehjem, er blevet rapporteret på konferencer (se virksomhedens pressemeddelelse); lignende undersøgelser er blevet offentliggjort i peer-reviewed litteratur (Feldman et al., 2009).

Et særskilt spørgsmål vedrører, om ældre patienter og patienter med fremskreden sygdom reagerer lige så godt på kolinesterasebehandling som patienter i 70’erne og patienter med let til moderat sygdom. En analyse af data om patienter på 80 år og derover, samlet fra fire forskellige fase 3-forsøg, tydede på en behandlingsfordel for galantamin hos patienter i denne aldersgruppe (Marcusson et al., 2003). En retrospektiv analyse af data samlet fra fire tre til seks måneders forsøg rapporterede en behandlingsfordel for moderat til svær Alzheimers sygdom, ligesom den efterfølgende, internationale SERAD-undersøgelse specifikt om svær AD (Wilkinson et al., 2002; Burns et al., 2009).

I 2005 blev sikkerhedsflagene midlertidigt hævet, da der var flere dødsfald i galantamin- end i placebogrupperne i to forsøg med mild kognitiv svækkelse, og lægemidlets receptinformation blev opdateret i overensstemmelse hermed (se nyhed fra januar 2005; WHO Pharmaceuticals nyhedsbrev). Senere metaanalyser modsagde dette resultat (f.eks. Feldman et al., 2009). I 2012 viste et separat toårigt forsøg med 2 051 patienter med mild til moderat AD efter sigende, at 8 til 24 mg galantamin pr. dag ikke blot var forbundet med mindre tilbagegang i kognition og funktion, men også med lavere dødelighed end placebo (se selskabets pressemeddelelse). Denne sidste undersøgelse er ikke blevet offentliggjort i peer-reviewed litteratur.

Selv om galantamin ikke længere anses for at øge dødeligheden i MCI, blev det fundet ineffektivt i denne population både i de to oprindelige MCI-forsøg og i en bredere metaanalyse af MCI-patienter i litteraturen om kliniske forsøg med kolinesterasehæmmere (se Winblad et al, 2008; Tricco et al., 2013).

Overordnet set anses acetylcholinesterasebehandlingerne galantamin, donepezil og rivastigmin for at have lignende effektivitet og sikkerhed, men der er kun foretaget få side-by-side sammenligninger. Et sådant forsøg, hvor man sammenlignede galantamin med donepezil i et år, rapporterede en lidt større kognitiv fordel og mere aflastning af plejeren for galantamin, med lignende resultater med hensyn til tolerabilitet og aktiviteter i dagligdagen (Wilcock et al., 2003). I klinisk praksis ordineres galantamin – eller donepezil eller rivastigmin – ofte i kombination med NMDA-antagonisten memantin (Atri 2011).

Fase 4-studier har også evalueret galantamin til andre tilstande end AD. Disse omfatter vaskulær demens, tardive dyskinesi, opmærksomhedsunderskud og hyperaktivitetsforstyrrelse, posttraumatisk hovedpine, postoperativt delirium, depression, Tourettes syndrom, bipolar lidelse, kognition ved skizofreni og slagtilfælde. Forsøg på udvikling af lægemidler mod kronisk træthed og fibromyalgi er blevet afbrudt. Galantamin bliver stadig aktivt evalueret som kognitiv forstærker ved bipolar lidelse og skizofreni og som hjælpemiddel til at afslutte nikotin- eller kokainafhængighed. På trods af omfattende testning af galantamin er dets myndighedsgodkendelse i 2014 imidlertid ikke blevet udvidet ud over dets oprindelige indikation for mild til moderat Alzheimers sygdom.

I nogle år efter, at kolinesterasehæmmerbehandlinger oprindeligt blev godkendt til Alzheimers sygdom, skabte deres beskedne effektstørrelse kontroverser om deres omkostningseffektivitet (se nyhedshistorie fra juli 2004 og en omfattende kommentar). Farmakoøkonomiske undersøgelser i USA, Canada og europæiske lande har generelt vist, at behandling med kolinesterasehæmmere reducerer udgifterne til pleje. I Det Forenede Kongerige satte denne debat spørgsmålstegn ved dækningen af kolinesterasehæmmere i det universelle sundhedssystem. Det britiske National Institute for Health and Care Excellence (NICE) begrænsede i 2007 brugen af disse lægemidler, men i 2010 revurderede det spørgsmålet og udstedte i 2011 en vejledning, der anbefalede brugen af galantamin til behandling af mild til moderat AD (se f.eks. Garfield et al., 2002; NICE-vejledning). Nyere farmakoøkonomiske undersøgelser bekræfter omkostningseffektiviteten af galantamin (f.eks. Hyde et al., 2013).

For en omfattende oversigt over galantaminforsøg, se clinicaltrials.gov.