Frontiers in Oncology

Tabel 1. Patient- og behandlingskarakteristika.

Tabel 2. Sammenligning af HU’er i begge grupper selv og i mellem de to grupper for hver ryghvirvel.

Figur 1. Korrelation mellem Δ%HU og strålingsdosis modtaget af T12-hvirvel.

Figur 2. Korrelation mellem Δ%HU og stråledosis modtaget af L1-hvirvel.

Figur 3. Korrelation mellem Δ%HU og strålingsdosis modtaget af L2-hvirvel.

Sammenhængen mellem strålingsdosis modtaget af hvirvel og HU-ændringen blev opsummeret i tabel 3. Selv om faldet i HU-værdierne var statistisk signifikant ved strålingsdosisniveauer over 20 Gy, blev HU-værdierne ikke ændret signifikant ved strålingsdoser under 20 Gy, undtagen for L2-hvirvler.

Tabel 3. Ændring i HU-værdier med hensyn til strålingsdosisgrupper.

Frakturer

Mens ingen patient i kontrolgruppen havde frakturer, udviklede 4 ud af 57 patienter (%7) i den bestrålede gruppe vertebrale frakturer i løbet af undersøgelsesforløbet. Mens to af de vertebrale frakturer blev observeret hos kvinder, blev to af dem observeret hos mænd. Frakturer blev identificeret i den 16., 18., 20. og 26. måned efter bestråling, med en medianopfølgningstid på 24 måneder (interval: 12-36 måneder). Der blev observeret frakturer i L1-hvirvler hos tre patienter og i L2-hvirvler hos en patient. De gennemsnitlige strålingsdoser, som hver brækket ryghvirvel modtog, var som følger: 39, 28,5, 22,3 og 31 Gy. Karakteristika for patienter med vertebrale frakturer er opsummeret i Supplerende tabel 1 og Supplerende figur 2.

Diskussion

Radioterapi fører til osteoporose ved direkte og indirekte mekanismer, og IF’er udvikles ofte efter bækken- eller abdominale bestrålinger i klinisk praksis (1-8). IF’er i rygsøjlen og bækkenregionen er almindelige og udgør en vigtig sen bivirkning af strålebehandling. Men stråleonkologer er ikke opmærksomme på stråleinduceret osteoporose og knogletoksicitet. På grund af uvidenhed om stråleinduceret knogletoksicitet er man ikke særlig opmærksom på at forebygge denne vigtige senkomplikation. Vi forsøgte i vores tidligere undersøgelse (8) at understrege vigtigheden af dette problem og rapporterede en meget høj forekomst af vertebrale frakturer efter abdominale bestrålinger ligesom hos patienter, der blev bestrålet for bækkentumorer (1-7).

Stråleonkologerne er under planlægningen af strålebehandlingen meget opmærksomme på den stråledosis, som hvert enkelt risikoorgan modtager. Selv om graden III/IV sen toksicitetsrater for disse meget nøje fulgte komplikationer ikke er over visse procenter, er abdominal eller bækkenstrålebehandling relateret knogletoksicitet og deraf følgende frakturer faktisk højere end de velkendte grad III/IV sen toksiciteter. Mens dosisbegrænsninger er veldefinerede for organer, der er kendt for at være i risiko, og er afgørende for den endelige godkendelse af planen, er dette ikke tilfældet for knoglevæv.

Selv i den seneste version af Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 findes der ingen specifik definition af knogletoksicitet som følge af bestråling (24). Der findes ingen kriterier for evaluering af toksicitet for knogler i stråleonkologisk praksis. Hverken i LENT-SOMA-tabellerne for scoring af sen toksicitet eller i Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic-rapporten (QUANTEC) er knogle blevet defineret som et risikoorgan, og der er ikke fastsat nogen dosis- og volumenbegrænsning for dette væv (25, 26). De tidligere undersøgelser og vores for nylig offentliggjorte undersøgelse viste imidlertid, at osteoporose og frakturrisiko bør tages alvorligt, og at der bør træffes de nødvendige forholdsregler under opfølgningen af bestrålede patienter for at forebygge strålerelaterede frakturer (1-8).

DEXA er guldstandardmetoden til BMD-kvantificering og rutinemæssig screening for osteoporose. Stråleonkologer bestiller ikke DEXA til deres patienter, der modtager bækken- eller abdominale bestråling. De konsulterer ikke disse patienter med endokrinologen med henblik på vurdering af risikoen for frakturer og tilstedeværelsen af osteoporose før enhver strålebehandling. Som stråleonkologer kan vi imidlertid bruge vores planlægningssystem til at bestemme BMD og osteoporoserisiko. Disse vurderinger kan let foretages via CT-skanninger, der enten bestilles til stadieinddeling af sygdommen eller til planlægning af strålebehandling og opfølgning af patienterne. Vi kan bestemme BMD-nedsættelse, osteoporose og ubemærkede frakturer ved at måle HU-værdierne for knogle fra CT-skanningerne af patienterne, der er importeret til planlægningssystemet, og ved at konstruere sagittale billeder af de bestrålede knogleområder.

Det er for nylig blevet foreslået, at CT-afledte HU-værdier for knogle kan bruges til at identificere patienter med nedsat BMD og osteoporose (19-22, 27-30). Pickhardt et al. (22) definerede klart, hvordan knogle HU-værdier kan måles og anvendes som et alternativ til DEXA til at opstille BMD- og osteoporosediagnoser. I disse undersøgelser anses HU-værdier for knogleværdier under 100 for at være tegn på osteoporose, HU-værdier mellem 100 og 160 for at være tegn på osteopeni, og HU-værdier over 160 viser normal knoglemineraltæthed (19-22). Patienter med HU-værdier over 160 har normal knogletæthed, og derfor er det ikke nødvendigt at foretage en DEXA-måling og ikke at bekymre sig om knoglesundheden. Patienter, der har HU-værdier mellem 100 og 160, kan betragtes som osteopeniske, og de har brug for tidlig intervention for at forebygge osteoporose og risiko for frakturer i fremtiden. Patienter med HU-værdier under 100 bør betragtes som osteopotiske. Lave HU-værdier bør advare stråleonkologen om en fremtidig risiko for frakturer i knogleområder, der vil blive udsat for stråling. Disse patienter bør konsulteres med endokrinologen, inden der foretages en strålebehandling. I undersøgelser, der sammenligner HUs med DEXA til knoglemineraltæthed og bestemmelse af osteoporose, blev nogle patienter, der faldt ind i den ikke-osteoporotiske gruppe ved DEXA, opdaget med vertebrale frakturer under bestemmelse af HUs fra CT-scanninger (22, 29-31).

I vores undersøgelse forsøgte vi at finde en nem måde for strålingsonkologer at diagnosticere osteoporose og bestemme risikoen for frakturer på. Hvis vi implementerer disse målinger i den daglige rutine under strålebehandlingsplanlægning, kan vi bestemme osteopeni, osteoporose og frakturrisiko hos patienter, der vil modtage abdominal eller bækkenstrålebehandling, og gribe tidligt ind for at forhindre sen strålingsknogletoksicitet.

Mens der ikke var nogen statistisk signifikant forskel i HU-værdierne for T12, L1, L2-hvirvler opnået ved baseline og 1 år senere i kontrolgruppen, faldt HU-værdierne signifikant hos de bestrålede patienter. Vi fandt kun vertebrale frakturer hos de bestrålede patienter. Fire patienter ud af 57 havde vertebrale frakturer efter en medianopfølgning på 24 måneder, med en kumulativ forekomst af frakturer på 7 %. Selv om opfølgningstiden var kort, og de fleste af frakturerne var asymptomatiske, rapporterede vi 9,6 % frakturfrekvens i vores tidligere undersøgelse, med en længere opfølgningstid, og de fleste af disse frakturer var symptomatiske (8). Den høje risiko for knoglebrud hos disse patienter fortjener opmærksomhed, og knoglen bør betragtes som et organ i risiko. Den rapporterede tid for udvikling af frakturer efter strålebehandling varierede mellem 2 og 63 måneder (2, 14). Interessant nok observeres frakturer som grad IV sen strålingstoksicitet i højere grad end andre velkendte sene strålingstoksiciteter såsom strålingsfibrose, cystitis, proctitis osv.

Den faldende HU-værdi var dosisafhængig. Der var større risiko for fald i knogle HU-værdierne med højere strålingsdoser modtaget af ryghvirvlerne. Vi fandt imidlertid, at faldet i HU-værdierne ikke var signifikant for de hvirvellegemer, der blev udsat for strålingsdoser under 20 Gy.

I litteraturen er der modstridende resultater med hensyn til den strålingsdosis, hvor der observeres BMD-tab. Mens en undersøgelse påviste BMD-tab hos patienter, der blev behandlet med bækkenbestråling på 22,5 Gy, påviste en anden undersøgelse ingen sammenhæng mellem stråledosis og risiko for insufficiensfrakturer (32, 33). Wei et al. (33) rapporterede, at selv 5 Gy vertebrale strålingsdoser resulterer i en betydelig BMD-reduktion og IF’er hos patienter, der blev behandlet med abdominal strålebehandling. De anbefalede også at begrænse stråledoserne til vertebrale organer, især hos patienter med lave HU-værdier, der blev påvist under strålebehandlingsplanlægningen. Vi bør således definere en dosisbegrænsning for hvirvlerne inden for strålefeltet. Dosisbegrænsningerne kan variere afhængigt af HU-værdierne, der er målt under strålebehandlingsplanlægningen. Vi bør forsøge at reducere de gennemsnitlige stråledoser for hvirvelknoglerne inden for stråleområdet, især hos ældre og allerede osteoporotiske patienter.

Konklusioner

Stråleinduceret osteoporose og deraf følgende insufficiensfrakturer (IF’er) er meget almindelige. BMD-nedgang, osteoporose og ubemærkede frakturer kan påvises ved at måle HU-værdierne for knogle fra patienternes CT-scanninger, der er importeret til planlægningssystemet, og ved at rekonstruere sagittale billeder af de bestrålede knogleområder. Hos patienter med allerede lave HU-værdier for knogler, der opdages under stråleplanlægningen, kan man gribe tidligt ind for at genoprette knoglesundheden og forebygge fremtidige strålerelaterede brud. For at forhindre knogletoksicitet i forbindelse med stråling bør stråledosis til hvirvelknogler med allerede lave HU-værdier på tidspunktet for behandlingsplanlægningen begrænses til under 20 Gy.

Datatilgængelighedserklæring

Materialer beskrevet i artiklen, herunder alle relevante rådata, kan frit stilles til rådighed for enhver forsker, der ønsker at bruge dem til ikke-kommercielle formål uden at bryde deltagernes fortrolighed, og kan fås ved henvendelse til den tilsvarende forfatter.

Ethisk erklæring

Vores undersøgelse er blevet udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité på Dr. Lutfi Kirdar Kartal Uddannelses- og forskningshospitalet (2017/514/109/2). Der er indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle deltagere i undersøgelsen.

Author Contributions

GY: Garant for integriteten af hele undersøgelsen. GY og CG: undersøgelseskoncepter og -design. NC: litteratursøgning. GY, CG, IK, OS og NC: kliniske undersøgelser. GY: statistisk analyse. OS: udarbejdelse af manuskript. CG: redigering af manuskript. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller økonomiske relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Supplementært materiale

Det supplerende materiale til denne artikel kan findes online på: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.00742/full#supplementary-material

Abkortelser

IFs, Insufficiensfrakturer; DEXA, Dual energy x-ray absorptiometry; BMD, Bone mineral density; CT, Computertomografi; HU, Hounsfield-enhed; Δ%HU, Procentvis ændring i HU; ROI, Region af interesse; SPSS, Statistical package for the social sciences; CTCAE, Common terminology criteria for adverse event; QUANTEC, Quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic (kvantitative analyser af normalvævseffekter i klinikken).