Forfivo XL

VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet FORSVARSLER.

FORSIGTIGELSER

Suicidale tanker og adfærd hos børn, unge og unge voksne

Patienter med MDD, både voksne og pædiatriske, kan opleve forværring af deres depression og/eller fremkomsten af selvmordstanker og -adfærd (suicidalitet) eller usædvanlige ændringer i adfærd, uanset om de tager antidepressiv medicin eller ej, og denne risiko kan vare ved, indtil der sker en betydelig remission. Selvmord er en kendt risiko ved depression og visse andre psykiatriske lidelser, og disse lidelser er i sig selv de stærkeste forudsigere af selvmord. Der har længe været en bekymring for, at antidepressiva kan spille en rolle ved at fremkalde forværring af depression og fremkomsten af selvmordstanker hos visse patienter i de tidlige faser af behandlingen.

Samlede analyser af kortvarige, placebokontrollerede forsøg med antidepressive lægemidler (SSRI’er og andre) viser, at disse lægemidler øger risikoen for selvmordstanker og -adfærd (selvmordstanker) hos børn, unge og unge voksne (18-24 år) med MDD og andre psykiatriske lidelser. Korttidsundersøgelser viste ikke en stigning i risikoen for selvmordstanker med antidepressiva sammenlignet med placebo hos voksne over 24 år; der var en reduktion med antidepressiva sammenlignet med placebo hos voksne på 65 år og derover.

De sammenlagte analyser af placebokontrollerede forsøg hos børn og unge med MDD, obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD) eller andre psykiatriske lidelser omfattede i alt 24 korttidsforsøg med 9 antidepressive lægemidler hos over 4.400 patienter. De samlede analyser af placebokontrollerede forsøg med voksne med MDD eller andre psykiatriske lidelser omfattede i alt 295 kortvarige forsøg (medianvarighed på 2 måneder) med 11 antidepressive lægemidler hos over 77 000 patienter. Der var en betydelig variation i risikoen for selvmord mellem lægemidlerne, men en tendens til en stigning hos de yngre patienter for næsten alle de undersøgte lægemidler. Der var forskelle i den absolutte risiko for selvmord på tværs af de forskellige indikationer, med den højeste forekomst ved MDD. Risikoforskellene (lægemiddel vs. placebo) var imidlertid relativt stabile inden for aldersgrupper og på tværs af indikationer. Disse risikoforskelle (lægemiddel-placeboforskel i antallet af tilfælde af selvmordstanker pr. 1.000 behandlede patienter) er angivet i tabel 1.

Tabel 1: Risikodifferencer i antallet af selvmordssager efter aldersgruppe i de sammenlagte placebokontrollerede forsøg med antidepressiva hos pædiatriske og voksne patienter

Aldersinterval (år)	Medicin-Placebo Forskel i antal tilfælde af selvmordstanker pr. 1000 behandlede patienter
Stigninger sammenlignet med placebo
< 18	14 yderligere tilfælde
18-24	5 yderligere tilfælde
Fald sammenlignet med placebo
25-64	1 færre tilfælde
≥ 65	6 færre tilfælde

Ingen selvmord fandt sted i nogen af de pædiatriske forsøg. Der var selvmord i de voksne forsøg, men antallet var ikke tilstrækkeligt til at drage nogen konklusion om lægemidlets virkning på selvmord.

Det er ukendt, om selvmordsrisikoen strækker sig til længerevarende brug, dvs. ud over flere måneder. Der er imidlertid betydelig dokumentation fra placebokontrollerede vedligeholdelsesforsøg hos voksne med depression for, at brugen af antidepressiva kan forsinke tilbagefald af depression.

Alle patienter, der behandles med antidepressiva uanset indikation, bør overvåges på passende vis og observeres nøje for klinisk forværring, selvmordstanker og usædvanlige ændringer i adfærd, især i de første par måneder af et lægemiddelbehandlingsforløb eller på tidspunkter med dosisændringer, enten stigninger eller fald .

Følgende symptomer, angst, agitation, panikanfald, søvnløshed, irritabilitet, fjendtlighed, aggressivitet, impulsivitet, akathisia (psykomotorisk rastløshed), hypomani og mani er blevet rapporteret hos voksne og pædiatriske patienter, der behandles med antidepressiva til MDD samt til andre indikationer, både psykiatriske og ikke-psykiatriske. Selv om der ikke er blevet fastslået en årsagssammenhæng mellem fremkomsten af sådanne symptomer og enten en forværring af depression og/eller fremkomsten af selvmordsimpulser, er der bekymring for, at sådanne symptomer kan være forløbere for begyndende selvmordstanker.

Det bør overvejes at ændre det terapeutiske regime, herunder eventuelt at ophøre med medicinen, hos patienter, hvis depression er vedvarende forværret, eller som oplever begyndende selvmordstanker eller symptomer, der kan være forløbere for forværring af depression eller selvmordstanker, især hvis disse symptomer er alvorlige, pludseligt opståede eller ikke var en del af patientens nuværende symptomer.

Familier og pårørende til patienter, der behandles med antidepressiva for MDD eller andre indikationer, både psykiatriske og ikke-psykiatriske, bør advares om behovet for at overvåge patienterne for fremkomsten af agitation, irritabilitet, usædvanlige adfærdsændringer og de andre symptomer, der er beskrevet ovenfor, samt fremkomsten af selvmordstanker, og for straks at rapportere sådanne symptomer til sundhedsvæsenet. En sådan overvågning bør omfatte daglig observation af familier og plejere . Recepter på FORFIVO XL bør udskrives til den mindste mængde tabletter, der er i overensstemmelse med god patientbehandling, for at reducere risikoen for overdosering.

Neuropsykiatriske bivirkninger og selvmordsrisiko ved rygestopbehandling

FORFIVO XL er ikke godkendt til rygestopbehandling; bupropionhydrochlorid med langvarig frigivelse er dog godkendt til denne anvendelse. Der er rapporteret alvorlige neuropsykiatriske bivirkninger hos patienter, der tager bupropion til rygestop. Disse rapporter efter markedsføring har omfattet ændringer i humør (herunder depression og mani), psykose, hallucinationer, paranoia, vrangforestillinger, morderiske ideer, aggression, fjendtlighed, agitation, angst og panik samt selvmordsideer, selvmordsforsøg og fuldført selvmord . Nogle patienter, der er holdt op med at ryge, kan have oplevet symptomer på nikotinafvænning, herunder deprimeret stemning. Der er blevet rapporteret om depression, sjældent inklusive selvmordstanker, hos rygere, der gennemgår et rygestopforsøg uden medicinering. Nogle af disse bivirkninger opstod imidlertid hos patienter, der tog bupropion, og som fortsatte med at ryge.

Neuropsykiatriske bivirkninger opstod hos patienter uden og med allerede eksisterende psykiatrisk sygdom; nogle patienter oplevede en forværring af deres psykiatriske sygdomme. Overvåg patienterne for forekomst af neuropsykiatriske bivirkninger. Informer patienter og pårørende om, at patienten skal stoppe med at tage FORFIVO XL og straks kontakte en sundhedsperson, hvis der observeres agitation, deprimeret stemning eller ændringer i adfærd eller tænkning, som ikke er typiske for patienten, eller hvis patienten udvikler selvmordstanker eller selvmordsadfærd. I mange tilfælde efter markedsføringen blev der rapporteret om opløsning af symptomerne efter ophør af bupropion. Sundhedspersonalet skal vurdere bivirkningernes alvorlighed og omfanget af patientens udbytte af behandlingen og overveje muligheder, herunder fortsat behandling under tættere overvågning eller ophør af behandlingen. I mange tilfælde efter markedsføringen blev der rapporteret om symptomafvikling efter ophør med bupropion. I nogle tilfælde var symptomerne dog vedvarende; derfor bør der gives løbende overvågning og understøttende behandling, indtil symptomerne forsvinder.

Krampeanfald

Bupropion kan forårsage krampeanfald. Risikoen for krampeanfald er dosisrelateret. Afbryd FORFIVO XL og genoptag ikke behandlingen, hvis patienten får et anfald.

Risikoen for anfald er også relateret til patientfaktorer, kliniske situationer og sideløbende medicinering, der sænker anfaldstærsklen. Overvej disse risici, før du påbegynder behandling med FORFIVO XL. FORFIVO XL er kontraindiceret hos patienter med en anfaldssygdom eller tilstande, der øger risikoen for anfald (f.eks. alvorlig hovedskade, arteriovenøs misdannelse, tumor i centralnervesystemet eller CNS-infektion, alvorligt slagtilfælde, anorexia nervosa eller bulimi eller pludselig ophør med alkohol, benzodiazepiner, barbiturater og antiepileptika) . Følgende tilstande kan også øge risikoen for krampeanfald: samtidig brug af andre lægemidler, der sænker krampetærsklen (f.eks. andre bupropionprodukter, antipsykotika, tricykliske antidepressiva, theophyllin og systemiske kortikosteroider), stofskiftesygdomme (f.eks, hypoglykæmi, hyponatriæmi, alvorlig leverinsufficiens og hypoxi), eller brug af ulovlige stoffer (f.eks. kokain) eller misbrug eller forkert brug af receptpligtige lægemidler, såsom CNS-stimulerende midler. Yderligere prædisponerende tilstande omfatter diabetes mellitus behandlet med orale hypoglykæmiske lægemidler eller insulin, brug af anorektiske lægemidler, overdreven brug af alkohol, brug af benzodiazepiner, sedativer/hypnotika eller opiater.

Incidens af anfald ved brug af bupropion

Incidensen af anfald med bupropion med forlænget frigivelse er ikke blevet formelt evalueret i kliniske forsøg. I undersøgelser med bupropionhydrochlorid med forlænget frigivelse op til 300 mg/dag var forekomsten af krampeanfald ca. 0,1 % (1/1.000 patienter). I en stor prospektiv, opfølgende undersøgelse var anfaldsincidensen ca. 0,4 % (13/3.200 patienter) med bupropionhydrochlorid med øjeblikkelig frigivelse i intervallet 300 til 450 mg/dag. Yderligere data, der er akkumuleret for bupropion med øjeblikkelig frigivelse, tyder på, at den anslåede anfaldsincidens stiger næsten ti gange mellem 450 og 600 mg/dag. Dosis på 600 mg er det dobbelte af den sædvanlige voksendosis og en og en tredjedel af den maksimale anbefalede daglige dosis (450 mg) af FORFIVO XL. Denne uforholdsmæssigt store stigning i anfaldsincidensen ved dosisforøgelse opfordrer til forsigtighed ved doseringen.

Hypertension

Behandling med FORFIVO XL kan medføre forhøjet blodtryk og hypertension. Vurder blodtrykket, før behandlingen med FORFIVO XL påbegyndes, og overvåg det regelmæssigt under behandlingen. Risikoen for hypertension er øget, hvis FORFIVO XL anvendes samtidig med MAOI’er eller andre lægemidler, der øger den dopaminerge eller noradrenerge aktivitet .

Data fra et sammenlignende forsøg med den langtidsfrigivne formulering af bupropionhydrochlorid, nikotin transdermalt system (NTS), kombinationen af bupropionhydrochlorid med langtidsfrigivelse plus NTS og placebo som hjælp til rygestop tyder på en højere forekomst af behandlingsbetinget hypertension hos patienter, der behandles med kombinationen af bupropionhydrochlorid med langtidsfrigivelse og NTS. I dette forsøg havde 6,1 % af de forsøgspersoner, der blev behandlet med kombinationen af bupropion med langvarig frigivelse og NTS, behandlingsudløst hypertension sammenlignet med henholdsvis 2,5 %, 1,6 % og 3,1 % af de forsøgspersoner, der blev behandlet med bupropion med langvarig frigivelse, NTS og placebo. De fleste af disse forsøgspersoner havde tegn på forud eksisterende hypertension. Tre forsøgspersoner (1,2 %), der blev behandlet med kombinationen af bupropion med langvarig frigivelse og NTS, og 1 forsøgsperson (0,4 %), der blev behandlet med NTS, fik afbrudt studiemedicinering på grund af hypertension sammenlignet med ingen af de forsøgspersoner, der blev behandlet med bupropion med langvarig frigivelse eller placebo. Overvågning af blodtrykket anbefales hos patienter, der modtager kombinationen af bupropion og nikotinerstatning.

I et klinisk forsøg med bupropion med øjeblikkelig frigivelse hos personer med MDD med stabil kongestiv hjertesvigt (N = 36) var bupropion forbundet med en forværring af allerede eksisterende hypertension hos 2 patienter, hvilket førte til seponering af bupropionbehandlingen. Der findes ingen kontrollerede undersøgelser, der vurderer sikkerheden af bupropion hos patienter med en nylig historie af myokardieinfarkt eller ustabil hjertesygdom.

Aktivering af mani/ hypomani

Antidepressiv behandling kan fremskynde en manisk, blandet eller hypomansk manisk episode. Risikoen synes at være øget hos patienter med bipolar lidelse eller som har risikofaktorer for bipolar lidelse. Før indledning af FORFIVO XL skal man screene patienterne for en historie med bipolar lidelse og tilstedeværelsen af risikofaktorer for bipolar lidelse (f.eks. familiehistorie med bipolar lidelse, selvmord eller depression). FORFIVO XL er ikke godkendt til behandling af bipolar depression.

Psykose og andre neuropsykiatriske reaktioner

Deprimerede patienter, der er behandlet med bupropion, har haft en række neuropsykiatriske tegn og symptomer, herunder vrangforestillinger, hallucinationer, psykose, koncentrationsforstyrrelser, paranoia og forvirring. Nogle af disse patienter havde en diagnose af bipolar lidelse. I nogle tilfælde aftog disse symptomer ved dosisreduktion og/eller ophør med behandlingen. Afbryd FORFIVO XL, hvis disse reaktioner forekommer.

Angle-closure Glaucoma

Angle-closure Glaucoma: Den pupiludvidelse, der opstår efter brug af mange antidepressive lægemidler, herunder FORFIVO XL, kan udløse et vinkellukningsanfald hos en patient med anatomisk snævre vinkler, som ikke har en patenteret iridektomi.

Hypersensitivitetsreaktioner

Anafylaktoide/anafylaktiske reaktioner er forekommet under kliniske forsøg med bupropion. Reaktioner har været karakteriseret ved symptomer såsom pruritus, urticaria, angioødem og dyspnø, der har krævet medicinsk behandling. Desuden har der været sjældne, spontane rapporter efter markedsføring af erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom og anafylaktisk chok i forbindelse med bupropion. Instruer patienterne om at afbryde FORFIVO XL og konsultere en sundhedsperson, hvis de udvikler en allergisk eller anafylaktoid/anafylaktisk reaktion (f.eks, hududslæt, pruritus, nældefeber, brystsmerter, ødemer og åndenød) under behandlingen.

Der er rapporteret om arthralgi, myalgi, feber med udslæt og andre symptomer på serum-syge, der tyder på forsinket overfølsomhed.

Patientrådgivning

Rådgiv patienten at læse den FDA-godkendte patientmærkning (Medicinhåndbog).

Informér patienterne, deres familier og deres pårørende om fordele og risici forbundet med behandling med FORFIVO XL og rådgiv dem i hensigtsmæssig brug af det.

Der findes en medicinhåndbog for patienter om “Antidepressiv medicin, depression og andre alvorlige psykiske sygdomme og selvmordstanker eller -handlinger”, “Rygestop, rygestopmedicin, ændringer i tænkning og adfærd, depression og selvmordstanker eller -handlinger” og “Hvilke andre vigtige oplysninger skal jeg vide om FORFIVO XL” til FORFIVO XL. Instruere patienterne, deres familier og deres plejere om at læse medicineringsvejledningen og hjælpe dem med at forstå dens indhold. Patienterne skal have mulighed for at drøfte indholdet af medicineringsvejledningen og få svar på eventuelle spørgsmål, som de måtte have. Den komplette tekst af medicineringsvejledningen er genoptrykt i slutningen af dette dokument.

Rådgiv patienterne vedrørende følgende forhold og til at advare deres ordinerende læge, hvis disse opstår under indtagelse af FORFIVO XL.

Selvmordstanker og -adfærd

Anvis patienter, deres familier og/eller deres plejere om at være opmærksomme på fremkomsten af angst, uro, panikanfald, søvnløshed, irritabilitet, fjendtlighed, aggressivitet, impulsivitet, akathisia (psykomotorisk rastløshed), hypomani, mani, andre usædvanlige adfærdsændringer, forværring af depression og selvmordstanker, især tidligt under antidepressiv behandling, og når dosis justeres op eller ned. Rådgiv familier og plejere af patienter til at observere for fremkomsten af sådanne symptomer på daglig basis, da ændringerne kan være pludselige. Sådanne symptomer bør rapporteres til patientens ordinerende læge eller sundhedsperson, især hvis de er alvorlige, pludseligt opståede eller ikke var en del af patientens præsentationssymptomer. Symptomer som disse kan være forbundet med en øget risiko for selvmordstanker og -adfærd og indikerer et behov for meget nøje overvågning og eventuelt ændringer i medicinen.

Neuropsykiatriske bivirkninger og selvmordsrisiko ved rygestopbehandling

Og selv om FORFIVO XL ikke er indiceret til rygestopbehandling, indeholder det samme aktive ingrediens som ZYBAN, som er godkendt til denne anvendelse. Oplys patienterne om, at nogle patienter har oplevet ændringer i humør (herunder depression og mani), psykose, hallucinationer, paranoia, vrangforestillinger, drabsideer, aggression, fjendtlighed, agitation, angst og panik samt selvmordsideer og selvmord, når de har forsøgt at holde op med at ryge, mens de tog bupropion. Instruer patienterne om at afbryde FORFIVO XL og kontakte en sundhedsperson, hvis de oplever sådanne symptomer.

Svær allergiske reaktioner

Undervis patienterne om symptomerne på overfølsomhed og om at afbryde FORFIVO XL, hvis de får en alvorlig allergisk reaktion.

Krampeanfald

Instruer patienterne om at afbryde og ikke genstarte FORFIVO XL, hvis de får et krampeanfald under behandlingen. Informer patienterne om, at overdreven brug eller pludseligt ophør af alkohol, benzodiazepiner, antiepileptika eller sedativer/hypnotika kan øge risikoen for krampeanfald. Rådgiv patienterne at undgå brug af alkohol.

Angle-closure Glaucoma

Patienterne skal informeres om, at indtagelse af FORFIVO XL kan forårsage en let pupiludvidelse, som hos modtagelige personer kan føre til en episode af angleclosure glaucoma. Forudgående glaukom er næsten altid åbenvinklet glaukom, fordi glaukom med vinkellukning, når det er diagnosticeret, kan behandles endeligt med iridectomi. Åbenvinkelglaukom er ikke en risikofaktor for glaukom med lukket vinkel. Patienterne kan ønske at blive undersøgt for at afgøre, om de er modtagelige for vinkellukning, og få foretaget en profylaktisk procedure (f.eks, iridectomi), hvis de er modtagelige .

Bupropionholdige produkter

Oplys patienterne om, at FORFIVO XL indeholder det samme aktive stof (bupropion), som findes i ZYBAN, der anvendes som hjælpemiddel til rygestopbehandling, og at FORFIVO XL ikke bør anvendes i kombination med ZYBAN eller andre lægemidler, der indeholder bupropionhydrochlorid (f.eks. WELLBUTRIN XL, formuleringen med forlænget frigivelse; WELLBUTRIN SR®, formuleringen med forlænget frigivelse; WELLBUTRIN®, formuleringen med øjeblikkelig frigivelse; og APLENZIN®, en bupropionhydrobromid-formulering). Derudover findes der en række generiske bupropionhydrochloridprodukter til formuleringerne med øjeblikkelig, langvarig og forlænget frigivelse.

Potentiale for kognitiv og motorisk svækkelse

Rådgiv patienterne, at ethvert CNS-aktivt lægemiddel som FORFIVO XL tabletter kan forringe deres evne til at udføre opgaver, der kræver dømmekraft eller motoriske og kognitive færdigheder. Rådgiv patienterne, at indtil de er rimeligt sikre på, at FORFIVO XL tabletter ikke påvirker deres præstationsevne negativt, bør de afholde sig fra at føre bil eller betjene komplekse, farlige maskiner. FORFIVO XL-behandling kan føre til nedsat alkoholtolerance.

Begivende medicinering

Rådgiv patienterne til at underrette deres sundhedspersonale, hvis de tager eller planlægger at tage receptpligtige eller håndkøbsmedicin, fordi FORFIVO XL tabletter og andre lægemidler kan påvirke hinandens metabolisme.

Graviditet

Rådgive patienterne til at underrette deres sundhedspersonale, hvis de bliver gravide eller har til hensigt at blive gravide under behandling med FORFIVO XL. Informer patienterne om, at der findes et register over eksponering for graviditet, som overvåger graviditetsudfaldet hos kvinder, der er eksponeret for FORFIVO XL under graviditet.

Administrationsinformation

Instruer patienterne om at sluge FORFIVO XL tabletter hele, så frigivelseshastigheden ikke ændres. Instruer patienterne om, at FORFIVO XL tabletter ikke må tygges, deles eller knuses. FORFIVO XL kan tages med eller uden mad.

Nonklinisk toksikologi

Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten

Livstidsundersøgelser af carcinogenicitet blev udført på rotter og mus ved doser på op til henholdsvis 300 og 150 mg/kg/dag bupropionhydrochlorid. Disse doser er henholdsvis ca. 7 og 2 gange MRHD på mg/m²-basis. I rotteundersøgelsen var der en stigning i nodulære proliferative læsioner i leveren ved doser på 100 til 300 mg/kg/dag bupropionhydrochlorid (ca. 2 til 7 gange MRHD på mg/m²-basis); lavere doser blev ikke testet. Spørgsmålet om, hvorvidt sådanne læsioner kan være forstadier til leverneoplasmer eller ej, er i øjeblikket uafklaret. Lignende leverlæsioner blev ikke set i museundersøgelsen, og der blev ikke set nogen stigning i maligne tumorer i leveren og andre organer i nogen af undersøgelserne.

Bupropion gav et positivt respons (2 til 3 gange kontrolmutationsraten) i 2 ud af 5 stammer i et Ames bakteriemutagenicitetsforsøg, men var negativt i et andet. Bupropion gav en stigning i kromosomale aberrationer i 1 af 3 cytogenetiske in vivo-undersøgelser af rotteknoglemarv.

En fertilitetsundersøgelse hos rotter ved doser på op til 300 mg/kg/dag viste ingen tegn på nedsat fertilitet.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Register over eksponering under graviditet

Der findes et register over eksponering under graviditet, som overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for antidepressiva under graviditet. Sundhedsplejersker opfordres til at registrere patienter ved at ringe til National Pregnancy Registry for Antidepressants på 1-844-405-6185 eller besøge online på https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/.

Risikoresumé

Data fra epidemiologiske undersøgelser af gravide kvinder, der har været eksponeret for bupropion i første trimester, har ikke identificeret en øget risiko for medfødte misdannelser generelt (se Data). Der er risici for moderen forbundet med ubehandlet depression (se Kliniske overvejelser). Da bupropion blev administreret til drægtige rotter under organogenese, var der ingen tegn på fostermisdannelser ved doser på op til ca. 10 gange den maksimale anbefalede humandosis (MRHD) på 450 mg/dag. Når det blev givet til drægtige kaniner under organogenese, blev der observeret ikke-dosisrelaterede stigninger i forekomsten af fostermisdannelser og skeletvariationer ved doser, der var omtrent lig med MRHD og højere. Nedsat fostervægt blev set ved doser på det dobbelte af MRHD og derover (se Data).

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort er ukendt for den angivne population. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekter, tab eller andre uønskede udfald. I den generelle befolkning i USA er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 % til 4 % og 15 % til 20 %.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret risiko for moder og/eller embryon/foster

En prospektiv, longitudinel undersøgelse fulgte 201 gravide kvinder med en historie af større depressiv lidelse, som var euthymiske og tog antidepressive midler under graviditeten i begyndelsen af graviditeten. De kvinder, der ophørte med antidepressiva under graviditeten, var mere tilbøjelige til at opleve et tilbagefald af en svær depression end kvinder, der fortsatte med antidepressiva. Overvej risikoen for moderen ved ubehandlet depression og de potentielle virkninger på fosteret, når man afbryder eller ændrer behandling med antidepressiv medicin under graviditeten og efter fødslen.

Data

Menneskelige data

Data fra det internationale bupropion Graviditetsregister (675 eksponeringer i første trimester) og en retrospektiv kohortestudie ved hjælp af United Healthcare-databasen (1.213 eksponeringer i første trimester) viste ikke en øget risiko for misdannelser generelt. Registret var ikke udformet eller udstyret til at evaluere specifikke defekter, men antydede en mulig stigning i misdannelser i hjertet.

Der er ikke observeret nogen øget risiko for kardiovaskulære misdannelser generelt efter bupropioneksponering i første trimester. Den prospektivt observerede rate af kardiovaskulære misdannelser i graviditeter med eksponering for bupropion i første trimester fra det internationale graviditetsregister var 1,3 % (9 kardiovaskulære misdannelser/675 første trimester-butapropion-eksponeringer af moderen i første trimester), hvilket svarer til baggrundsraten for kardiovaskulære misdannelser (ca. 1 %). Data fra United Healthcare-databasen, som har et begrænset antal eksponerede tilfælde med kardiovaskulære misdannelser, og en case-kontrolleret undersøgelse (6 853 spædbørn med kardiovaskulære misdannelser og 5 753 med ikke-kardiovaskulære misdannelser) fra National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) viste ikke en øget risiko for kardiovaskulære misdannelser generelt efter bupropioneksponering i første trimester.

Undersøgelsesresultater vedrørende bupropioneksponering i første trimester og risiko for obstruktion af venstre ventrikulær udstrømningsvej (LVOTO) er inkonsekvente og tillader ikke konklusioner vedrørende en eventuel sammenhæng. United Healthcare-databasen havde ikke tilstrækkelig styrke til at evaluere denne sammenhæng; NBDPS fandt øget risiko for LVOTO (N = 10; justeret odds ratio (OR) = 2,6; 95 % CI: 1,2, 5,7), og Slone Epidemiology case-control-undersøgelsen fandt ikke øget risiko for LVOTO.

Undersøgelsesresultater om bupropioneksponering i løbet af første trimester og risiko for ventrikelseptumdefekt (VSD) er inkonsistente og tillader ikke konklusioner vedrørende en mulig lægemiddelforbindelse. Slone Epidemiology-undersøgelsen fandt en øget risiko for VSD efter moderens bupropioneksponering i første trimester (N = 17; justeret OR = 2,5; 95 % CI: 1,3, 5,0), men fandt ikke en øget risiko for andre undersøgte kardiovaskulære misdannelser (herunder LVOTO som ovenfor). NBDPS- og United Healthcare-databaseundersøgelsen fandt ikke en sammenhæng mellem bupropioneksponering i første trimester hos moderen og VSD. For så vidt angår resultaterne af LVOTO og VSD var undersøgelserne begrænset af det lille antal eksponerede tilfælde, inkonsekvente resultater mellem undersøgelserne og muligheden for tilfældige resultater fra flere sammenligninger i case-control-undersøgelser.

Data for dyr

I undersøgelser udført på drægtige rotter og kaniner blev bupropion administreret oralt i organogeneseperioden i doser på op til henholdsvis 450 og 150 mg/kg/dag (henholdsvis ca. 10 og 6 gange MRHD på mg/m²-basis). Der var ingen tegn på fostermisdannelser hos rotter. Når det blev givet til drægtige kaniner, blev der under organogenese observeret ikke-dosisrelaterede stigninger i forekomsten af fostermisdannelser og skeletvariationer ved den laveste testede dosis (25 mg/kg/dag, omtrent lig med MRHD på mg/m²-basis) og derover. Der blev observeret nedsat fostervægt ved doser på 50 mg/kg/dag (ca. 2 gange MRHD på mg/m²-basis) og derover. Der blev ikke påvist nogen maternel toksicitet ved doser på 50 mg/kg/dag eller mindre.

I en undersøgelse af præ- og postnatal udvikling havde bupropion, der blev administreret oralt til drægtige rotter i doser på op til 150 mg/kg/dag (ca. 3 gange MRHD på mg/m²-basis) fra embryonalt indplantning til amning, ingen virkning på ungernes vækst eller udvikling.

Afgivning

Risikoresumé

Data fra offentliggjort litteratur rapporterer om tilstedeværelsen af bupropion og dets metabolitter i humanmælk (se Data). Der er ingen data om virkningerne af bupropion eller dets metabolitter på mælkeproduktionen. Begrænsede data fra rapporter efter markedsføring har ikke identificeret en klar sammenhæng med bivirkninger hos det ammede spædbarn. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moderens kliniske behov for FORFIVO XL og eventuelle potentielle bivirkninger på det ammede barn fra FORFIVO XL eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Data

I en laktationsundersøgelse af ti kvinder blev niveauerne af oralt doseret bupropion og dets aktive metabolitter målt i udtrykt mælk. Den gennemsnitlige daglige spædbarnseksponering (under antagelse af 150 mL/kg daglig indtagelse) for bupropion og dets aktive metabolitter var 2 % af den vægtjusterede dosis fra moderen. Rapporter efter markedsføringen har beskrevet krampeanfald hos ammede spædbørn. Sammenhængen mellem eksponering for bupropion og disse kramper er uklar.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten i den pædiatriske population er ikke blevet fastslået. Når man overvejer at anvende FORFIVO XL til et barn eller en ung, skal man afveje de potentielle risici mod det kliniske behov.

Geriatrisk brug

Af de ca. 6000 patienter, der deltog i kliniske forsøg med bupropionhydrochlorid tabletter med langtidsfrigivelse (depression og rygestopundersøgelser), var 275 ≥ 65 år og 47 var ≥ 75 år. Derudover deltog flere hundrede patienter ≥ 65 år i kliniske forsøg med den umiddelbare frigivelsesformulering af bupropionhydrochlorid (depressionsundersøgelser). Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner og yngre forsøgspersoner. Rapporteret klinisk erfaring har ikke identificeret forskelle i respons mellem ældre og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Bupropion metaboliseres i vid udstrækning i leveren til aktive metabolitter, som metaboliseres yderligere og udskilles af nyrerne. Risikoen for bivirkninger kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Da ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktion, kan det være nødvendigt at tage hensyn til denne faktor ved dosisvalg; det kan være nyttigt at overvåge nyrefunktionen .

Nyreinsufficiens

Da der ikke findes en lavere styrke for FORFIVO XL, anbefales FORFIVO XL ikke til patienter med nedsat nyrefunktion .

Hepatisk svækkelse

Da der ikke findes en lavere styrke for FORFIVO XL, anbefales FORFIVO XL ikke til patienter med nedsat leverfunktion .

Hepatisk svækkelse