Forbrugerinformation om lægemidler

4.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktioner

Fluconazol er en hæmmer af cytokrom P450-systemet, især CYP2C- og i mindre grad CYP3A-isoformerne. Samadministration af fluconazol med nogle andre lægemidler, der primært metaboliseres af disse P450-isoformer, kan resultere i ændrede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, der kan ændre de terapeutiske virkninger og/eller bivirkningsprofiler. Der er mulighed for, at andre lægemidler kan påvirke metabolismen af fluconazol, og at fluconazol kan påvirke metabolismen af andre lægemidler. In vitro-undersøgelser udført i humane hepatiske mikrosomer viser, at omfanget af hæmning af CYP3A-isoformerne er lavest med fluconazol sammenlignet med ketoconazol og itraconazol.
Klinisk eller potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner er observeret mellem fluconazol og følgende midler: korttidsvirkende benzodiazepiner, cisaprid, antikoagulantia af kumarin-typen, cyclosporin, hydrochlorthiazid, orale hypoglykæmiske midler, phenytoin, rifampicin, rifabutin, tacrolimus og theofyllin. Disse er beskrevet mere detaljeret nedenfor. De nedenfor beskrevne lægemiddel-interaktioner omfatter både interaktioner formidlet gennem virkninger på P450-metabolismen og interaktioner formidlet gennem andre mekanismer.

Andre lægemidlers virkninger på fluconazol.

Eksponeringen for fluconazol øges signifikant ved samtidig indgift af følgende middel:

Hydrochlorthiazid.

Samtidig oral indgift af fluconazol 100 mg og hydrochlorthiazid 50 mg i ti dage hos normale frivillige resulterede i en stigning på 41 % i Cmax og en stigning på 43 % i arealet under kurven (AUC) af fluconazol sammenlignet med fluconazol givet alene. Samlet set var plasmakoncentrationerne af fluconazol ca. 3,26 til 6,52 mikromol/L højere med samtidig diuretikum. Disse ændringer kan tilskrives en gennemsnitlig nettoreduktion på ca. 20 % i den renale clearance af fluconazol.

Eksponeringen for fluconazol er signifikant nedsat ved samtidig indgift af følgende middel.

Rifampicin.

Indgift af en enkelt oral dosis fluconazol 200 mg efter kronisk rifampicinadministration resulterede i et 25 % fald i AUC og en 20 % kortere halveringstid for fluconazol hos normale frivillige. Afhængigt af de kliniske omstændigheder bør en forøgelse af dosis af fluconazol overvejes, når det administreres sammen med rifampicin.

Mindre eller ingen væsentlige farmakokinetiske interaktioner, der ikke kræver nogen dosisjustering.

Gastrointestinale lægemidler.

Hos fastende normale frivillige synes absorptionen af oralt administreret fluconazol ikke at blive påvirket af midler, der øger mave-pH. Enkeltdosisadministration af fluconazol 100 mg sammen med cimetidin 400 mg resulterede i en 13 % reduktion i AUC og 21 % reduktion i Cmax af fluconazol. Indgivelse af et antacidum indeholdende aluminium- og magnesiumhydroxider umiddelbart før en enkelt dosis fluconazol 100 mg havde ingen effekt på absorptionen eller eliminationen af fluconazol.

Virkninger af fluconazol på andre lægemidler.

Fluconazol er en potent hæmmer af cytokrom P450 (CYP)-isoenzym 2C9 og 2C19 og en moderat hæmmer af CYP3A4. Ud over de observerede/dokumenterede interaktioner, der er nævnt nedenfor, er der en risiko for øget plasmakoncentration af andre forbindelser, der metaboliseres af CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, der administreres sammen med fluconazol. Derfor skal der udvises forsigtighed ved anvendelse af disse kombinationer, og patienterne skal overvåges nøje. Den enzymhæmmende virkning af fluconazol fortsætter 4-5 dage efter ophør af fluconazolbehandlingen på grund af fluconazols lange halveringstid (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Alfentanil.

I et studie blev der observeret en reduktion i clearance og fordelingsvolumen samt forlængelse af t1/2 af alfentanil efter samtidig behandling med fluconazol. En mulig virkningsmekanisme er fluconazol’s hæmning af CYP3A4. Dosisjustering af alfentanil kan være nødvendig.

Amiodaron.

Samtidig indgift af fluconazol med amiodaron kan resultere i hæmning af amiodaronmetabolismen. Brug af amiodaron har været forbundet med QT-forlængelse. Samtidig indgift af fluconazol og amiodaron er kontraindiceret, især med høj dosis fluconazol (800 mg) (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Amitriptylin, nortriptylin.

Fluconazol øger virkningen af amitriptylin og nortriptylin. 5-nortriptylin og/eller S-amitriptylin kan måles ved påbegyndelse af kombinationsbehandlingen og efter en uge. Doseringen af amitriptylin/nortriptylin bør om nødvendigt justeres.

Amphotericin B.

Samtidig indgift af fluconazol og amphotericin B i inficerede normale og immunsupprimerede mus viste følgende resultater: en lille additiv svampedræbende virkning ved systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion i intrakraniel infektion med Cryptococcus neoformans og antagonisme af de to lægemidler i systemisk infektion med A. fumigatus. Den kliniske betydning af resultaterne opnået i disse to undersøgelser er ukendt.

Komitant brug af følgende midler sammen med fluconazol er kontraindiceret.

Astemizol.

Komitant indgift af fluconazol med astemizol kan nedsætte clearance af astemizol. De deraf følgende øgede plasmakoncentrationer af astemizol kan føre til QT-forlængelse og sjældne forekomster af torsades de pointes. Samadministration af fluconazol og astemizol er kontraindiceret (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Cisaprid.

Fluconazol 200 mg dagligt øgede AUC og Cmax af cisaprid (20 mg fire gange dagligt) både efter en enkelt dosis (AUC steg 101 % og Cmax steg 91 %) og efter flere doser (AUC steg 192 % og Cmax steg 154 %). Der blev registreret en signifikant forlængelse af QTc-intervallet. Kardiale hændelser, herunder torsades de pointes, er blevet rapporteret hos patienter, der fik fluconazol og cisaprid samtidig. I de fleste af disse tilfælde synes patienterne at have været prædisponeret for arytmier eller havde alvorlig underliggende sygdom. Samadministration af cisaprid er kontraindiceret hos patienter, der modtager fluconazol (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Terfenadin.

På grund af forekomsten af alvorlige dysrytmier sekundært til forlængelse af QTc-intervallet hos patienter, der modtager azolsvampemidler sammen med terfenadin, er der udført interaktionsundersøgelser. Et studie af en fluconazol 200 mg daglig dosis kunne ikke påvise en forlængelse af QTc-intervallet. Et andet studie af en fluconazol 400 og 800 mg daglig dosis viste, at fluconazol indtaget i doser på 400 mg pr. dag eller derover øger plasmaniveauerne af terfenadin signifikant, når det indtages samtidig. Kombineret brug af fluconazol i doser på 400 mg eller derover af terfenadin er kontraindiceret. Samtidig administration af fluconazol i doser lavere end 400 mg pr. døgn med terfenadin skal overvåges nøje (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Pimozid.

Selv om det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, kan samtidig indgift af fluconazol med pimozid resultere i hæmning af pimozidmetabolismen. Øgede plasmakoncentrationer af pimozid kan føre til QTc-forlængelse og sjældne forekomster af torsades de pointes. Samtidig administration af fluconazol og pimozid er kontraindiceret (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Quinidin.

Selv om det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, kan samtidig indgivelse af fluconazol med quinidin resultere i hæmning af quinidinmetabolismen. Brug af quinidin har været forbundet med QT-forlængelse og sjældne forekomster af torsades de pointes. Samtidig administration af fluconazol og quinidin er kontraindiceret.

Komitant brug af følgende andre lægemidler kan ikke anbefales.

Erythromycin.

Komitant brug af fluconazol og erythromycin har potentiale til at øge risikoen for kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og dermed pludselig hjertedød. Samtidig administration af fluconazol og erythromycin er kontraindiceret.

Antidoagulantia.

Den omhyggelige overvågning af protrombintiden hos patienter, der modtager fluconazol og indanedione antikoagulantia, anbefales.

Interaktion af fluconazol med følgende midler kan resultere i øget eksponering for disse lægemidler. Omhyggelig overvågning og/eller dosisjustering bør overvejes.

Kalciumkanalblokkere.

Visse dihydropyridinkalciumkanalantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil og felodipin) metaboliseres af CYP3A4. Fluconazol har potentiale til at øge den systemiske eksponering af calciumkanalantagonisterne. Hyppig overvågning for bivirkninger anbefales.

Carbamazepin.

Azol-antifungaler kan øge plasmakoncentrationerne af carbamazepin. Fluconazol hæmmer metabolismen af carbamazepin, og en stigning i serumcarbamazepin på 30 % er blevet observeret. Da høje plasmakoncentrationer af carbamazepin og/eller carbamazepin-10,11-epoxy kan medføre bivirkninger (f.eks. svimmelhed, døsighed, ataksi, diplopi), bør dosis af carbamazepin justeres i overensstemmelse hermed og/eller plasmakoncentrationerne overvåges, når det anvendes samtidig med fluconazol.

Celecoxib.

Under samtidig behandling med fluconazol (200 mg dagligt) og celecoxib (200 mg) steg celecoxibs Cmax og AUC med henholdsvis 68 % og 134 %. Halvdelen af celecoxibdosis kan være nødvendig ved kombination med fluconazol.

Ciclosporin.

Fluconazol øger koncentrationen og AUC af ciclosporin signifikant. Denne kombination kan anvendes ved at reducere doseringen af ciclosporin afhængigt af ciclosporinkoncentrationen.

Cyklofosfamid.

Kombinationsbehandling med cyklofosfamid og fluconazol resulterer i stigning i serumbilirubin og serumkreatinin. Kombinationen kan anvendes under øget hensyntagen til risikoen for øget serumbilirubin og serumkreatinin.

Everolimus.

Selv om det ikke er undersøgt in vivo eller in vitro, kan fluconazol øge serumkoncentrationerne af everolimus gennem hæmning af CYP3A4.

Fentanyl.

Der er rapporteret et fatalt tilfælde af mulig interaktion mellem fentanyl og fluconazol med fentanyl. Forfatteren vurderede, at patienten døde af fentanylforgiftning. Endvidere blev det i en randomiseret crossover-undersøgelse med tolv raske frivillige vist, at fluconazol forsinkede eliminationen af fentanyl betydeligt. Forhøjet fentanylkoncentration kan føre til respirationsdepression.

Halofantrin.

Fluconazol kan øge halofantrinplasmakoncentrationen på grund af en hæmmende virkning på CYP3A4. Samtidig brug af fluconazol og halofantrin har potentiale til at øge risikoen for kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og følgelig pludselig hjertedød. Denne kombination bør undgås.

HMG-CoA reduktasehæmmere.

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges, når fluconazol administreres sammen med HMG-CoA reduktasehæmmere, der metaboliseres gennem CYP3A4, såsom atorvastatin og simvastatin, eller gennem CYP2C9, såsom fluvastatin. Hvis samtidig behandling er nødvendig, skal patienten observeres for symptomer på myopati og rhabdomyolyse, og kreatinkinase skal overvåges. HMG-CoA-reduktasehæmmere bør seponeres, hvis der observeres en markant stigning i kreatinkinase eller myopati/rhabdomyolyse diagnosticeres eller mistænkes.

Losartan.

Fluconazol hæmmer metabolismen af losartan til dets aktive metabolit (E-3174), som er ansvarlig for det meste af den angiotensin II-receptor antagonisme, der opstår under behandling med losartan. Patienterne skal have deres blodtryk overvåget kontinuerligt.

Methadon.

Fluconazol kan øge serumkoncentrationen af metadon. Dosisjustering af metadon kan være nødvendig.

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler.

Cmax og AUC for flurbiprofen blev forøget med henholdsvis 23 % og 81 % ved samtidig indgift af fluconazol sammenlignet med indgift af flurbiprofen alene. Tilsvarende blev Cmax og AUC for den farmakologisk aktive isomer øget med henholdsvis 15 % og 82 %, når fluconazol blev administreret sammen med racemisk ibuprofen (400 mg) sammenlignet med administration af racemisk ibuprofen alene.

Selv om det ikke specifikt er undersøgt, har fluconazol potentiale til at øge den systemiske eksponering af andre NSAID’er, der metaboliseres af CYP2C9 (f.eks. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Hyppig overvågning for bivirkninger og toksicitet relateret til NSAID’er anbefales. Justering af dosis af NSAID’er kan være nødvendig.

Orale hypoglykæmiske midler.

Virkningerne af fluconazol på farmakokinetikken af de orale sulfonylurinstof-hypoglykæmiske midler tolbutamid, glipizid og glibenclamid blev undersøgt i tre placebokontrollerede crossover-undersøgelser hos normale frivillige. Alle forsøgspersoner fik sulfonylurinstof alene og efter behandling med fluconazol 100 mg som en enkelt daglig oral dosis i syv dage. Indgivelse af fluconazol resulterede i signifikante stigninger i Cmax og AUC af sulfonylurinstof. Flere forsøgspersoner i disse tre undersøgelser oplevede symptomer svarende til hypoglykæmi. I glibenclamid-undersøgelsen krævede flere frivillige personer oral glukosebehandling. Når fluconazol og sulfonylurinstoffer administreres samtidig, skal blodglukosekoncentrationerne overvåges omhyggeligt og dosis af sulfonylurinstoffet justeres i overensstemmelse hermed.

Phenytoin.

Fluconazol hæmmer den hepatiske metabolisme af phenytoin. Ved samtidig administration skal serumkoncentrationerne af phenytoin overvåges for at undgå phenytoin-toksicitet.

Prednison.

Der er rapporteret et tilfælde, hvor en levertransplanteret patient, der blev behandlet med prednison, udviklede akut binyrebarkinsufficiens, da en tre måneders behandling med fluconazol blev afbrudt. Ophør af fluconazol forårsagede formodentlig en øget CYP3A4-aktivitet, hvilket førte til øget metabolisme af prednison. Patienter i langtidsbehandling med fluconazol og prednison bør overvåges omhyggeligt for binyrebarkinsufficiens, når fluconazol ophører.

Rifabutin.

Der er rapporteret om, at der eksisterer en interaktion, når fluconazol indgives samtidig med rifabutin, hvilket fører til øgede serumniveauer af rifabutin på op til 80 %. Der er rapporteret om uveitis hos patienter, som har fået fluconazol og rifabutin samtidig. Patienter, der får rifabutin og fluconazol samtidig, skal overvåges nøje.

Kortvirkende benzodiazepiner.

Undersøgelser på mennesker har rapporteret om ændringer i midazolams farmakokinetik og kliniske virkninger, som er afhængige af dosering og indgiftsvej. Enkeltdoser af fluconazol 150 mg resulterede i beskedne stigninger i midazolamkoncentrationer og psykomotoriske virkninger efter oral indgift af 10 mg, som muligvis ikke er klinisk signifikante. Ved doser, der anvendes til behandling af systemiske mykoser, resulterede fluconazol i betydelige stigninger i midazolamkoncentrationer og psykomotoriske virkninger efter oral indgift af midazolam 7,5 mg, men kun beskedne stigninger, der sandsynligvis ikke er klinisk signifikante efter intravenøs infusion af midazolam 0,05 mg/kg. Denne virkning på midazolam synes at være mere udtalt efter oral indgift af fluconazol end ved intravenøs indgift af fluconazol. Der er rapporteret om søvnighed og bevidsthedsforstyrrelser hos patienter, der tager fluconazol mod systemiske mykoser og triazolam. I de fleste af disse tilfælde havde patienterne imidlertid alvorlige underliggende sygdomme og/eller sideløbende behandlinger, der kunne have bidraget til de rapporterede hændelser, og en sammenhæng med en interaktion mellem fluconazol og triazolam er ikke blevet fastslået. Hvis samtidig benzodiazepinbehandling er nødvendig hos patienter, der behandles med fluconazol, bør det overvejes at nedsætte benzodiazepin-doseringen, og patienterne bør overvåges på passende vis. Fluconazol øger AUC af triazolam (enkeltdosis) med ca. 50 % Cmax med 20-32 % og forlænger halveringstiden med 25-50 % på grund af hæmning af metabolismen af triazolam. Dosisjusteringer af triazolam kan være nødvendige.

Saquinavir.

Fluconazol øger AUC af saquinavir med ca. 50 %, øger Cmax med ca. 55 % og nedsætter clearance af saquinavir med ca. 50 % på grund af hæmning af saquinavirs hepatiske metabolisme af CYP3A4 og hæmning af P-glykoprotein. Dosisjustering af saquinavir kan være nødvendig.

Sirolimus.

Fluconazol øger plasmakoncentrationerne af sirolimus formodentlig ved at hæmme metaboliseringen af sirolimus via CYP3A4 og P-glykoprotein. Denne kombination kan anvendes med en dosisjustering af sirolimus afhængigt af effekt/koncentrationsmålingerne.

Sulfonylurinstoffer.

Fluconazol har vist sig at forlænge serumhalveringstiden af samtidig indgivne orale sulfonylurinstoffer (f.eks. chlorpropamid, glibenclamid, glipizid, tolbutamid) hos raske frivillige. Hyppig kontrol af blodglukose og passende reduktion af sulfonylurinstofdoseringen anbefales under samtidig administration.

Tacrolimus.

Fluconazol kan øge serumkoncentrationerne af oralt administreret tacrolimus op til 5 gange på grund af hæmning af tacrolimusmetabolismen gennem CYP3A4 i tarmene. Der er ikke observeret væsentlige farmakokinetiske ændringer, når tacrolimus gives intravenøst. Forhøjede tacrolimusniveauer er blevet forbundet med nefrotoksicitet. Doseringen af oralt administreret tacrolimus bør nedsættes afhængigt af tacrolimuskoncentrationen.

Theofyllin.

I et placebokontrolleret interaktionsstudie resulterede indgivelse af fluconazol 200 mg i 14 dage i et fald på 18 % i den gennemsnitlige plasmaclearance af theofyllin. Patienter, der modtager høje doser teofyllin eller som på anden måde er i øget risiko for teofyllin-toksicitet, skal observeres for tegn på teofyllin-toksicitet, mens de modtager fluconazol, og behandlingen skal ændres på passende vis, hvis der udvikles tegn på toksicitet.

Tofacitinib.

Eksponeringen af tofacitinib er øget, når tofacitinib administreres samtidig med lægemidler, der resulterer i både moderat hæmning af CYP3A4 og kraftig hæmning af CYP2C19 (f.eks. fluconazol). Dosisjustering af tofacitinib kan være nødvendig.

Vincaalkaloider.

Selv om det ikke er undersøgt, kan fluconazol øge plasmaniveauerne af vincaalkaloiderne (f.eks. vincristin og vinblastin) og føre til neurotoksicitet, hvilket muligvis skyldes en hæmmende virkning af CYP3A4.

Vitamin A.

Baseret på en caserapport om en patient, der modtog kombinationsbehandling med all-trans-retinoidsyre (en syreform af vitamin A) og fluconazol, er der udviklet CNS-relaterede uønskede virkninger i form af pseudotumour cerebri, som forsvandt efter ophør af fluconazolbehandlingen. Denne kombination kan anvendes, men man skal være opmærksom på forekomsten af CNS-relaterede uønskede virkninger.

Voriconazol.

(CYP2C9-, CYP2C19- og CYP3A4-hæmmer). Samtidig administration af voriconazol og fluconazol i alle doser anbefales ikke.

Warfarin.

En enkelt dosis warfarin 15 mg givet til normale frivillige, efter 14 dage med oralt administreret fluconazol 200 mg, resulterede i en stigning på 12 % i protrombintidssvaret (areal under protrombintiden, tidskurve). En ud af 13 forsøgspersoner oplevede en todobbelt stigning i protrombintidsresponset. I erfaring efter markedsføring er der, som med andre azol-antifungaler, blevet rapporteret blødningshændelser (blå mærker, epistaxis, gastrointestinal blødning, hæmaturi og melaena) i forbindelse med stigninger i protrombintiden hos patienter, der fik fluconazol samtidig med warfarin. Det anbefales at foretage omhyggelig overvågning af protrombintiden hos patienter, der modtager fluconazol og antikoagulantia af coumarintypen.

Zidovudin.

Fluconazol øger Cmax og AUC med henholdsvis 85 % og 75 % af zidovudin på grund af et fald i oral zidovudinclearance på ca. 45 %. Halveringstiden for zidovudin blev ligeledes forlænget med ca. 128 % efter kombinationsbehandling med fluconazol. Patienter, der modtager denne kombination, bør overvåges med henblik på udvikling af zidovudin-relaterede bivirkninger. Dosisreduktion af zidovudin kan overvejes.

Mindre eller ingen væsentlige farmakokinetiske interaktioner, der ikke kræver nogen dosisjustering.

Orale præventionsmidler.

Orale præventionsmidler blev administreret som en enkelt dosis både før og efter oral indgift af fluconazol 50 mg en gang dagligt i ti dage hos ti raske kvinder. Der var ingen signifikant forskel i ethinyloestradiol eller levonorgestrel AUC efter indgift af fluconazol 50 mg. Den gennemsnitlige stigning i ethinyloestradiol AUC var 6 % (interval: -47 til 108 %) og levonorgestrel AUC steg 17 % (interval: -33 til 141 %).
I et andet studie fik 25 raske kvinder daglige doser af fluconazol 200 mg eller placebo i to ti-dages perioder. Behandlingscyklusserne var med en måneds mellemrum, og alle forsøgspersoner fik fluconazol i den ene cyklus og placebo i den anden. Enkeltdoser af en oral præventionstablet indeholdende levonorgestrel og ethinyloestradiol blev administreret på den sidste behandlingsdag (dag 10) i begge cyklusser. Efter indgivelse af fluconazol 200 mg var den gennemsnitlige procentvise stigning i AUC for levonorgestrel sammenlignet med placebo 25 % (interval: -12 til 82 %) og den gennemsnitlige procentvise stigning for ethinyloestradiol sammenlignet med placebo var 38 % (interval: -11 til 101 %). Begge disse stigninger var statistisk signifikant forskellige fra placebo.
I en tredje undersøgelse fik 21 raske kvinder ugentlige doser af fluconazol 300 mg og enkeltdoser af ethinyloestradiol 35 mikrogram og norethindron 0,5 mg. AUC for ethinyloestradiol blev øget med 24 % (interval: 3 til 59 %) og AUC for norethindron blev øget med 13 % (interval: -5 til 36 %).
Fluconazol i flere doser kan øge eksponeringen for hormonniveauet hos kvinder, der tager orale præventionsmidler, og det er usandsynligt, at det vil resultere i nedsat effekt af det orale præventionsmiddel.

Tovejsinteraktioner. Mindre eller ingen væsentlige farmakokinetiske interaktioner, der ikke kræver nogen dosisjustering.

Azithromycin.

Et åbent, randomiseret, trevejskrydsningsstudie på 18 raske forsøgspersoner vurderede effekten af en enkelt oral dosis af azithromycin 1.200 mg på farmakokinetikken af en enkelt oral dosis fluconazol 800 mg samt virkningerne af fluconazol på farmakokinetikken af azithromycin. Det estimerede forhold mellem den gennemsnitlige AUC for fluconazol, der administreres sammen med azithromycin, og fluconazol, der administreres alene, var 101 %. Det estimerede forhold mellem den gennemsnitlige AUC for azithromycin, der administreres sammen med fluconazol, og azithromycin, der administreres alene, var 107 %. Det estimerede forhold mellem den gennemsnitlige Cmax for fluconazol, der blev administreret sammen med azithromycin, og fluconazol, der blev administreret alene, var 104 %. Det estimerede forhold mellem den gennemsnitlige Cmax for azithromycin, der administreres sammen med fluconazol, og azithromycin, der administreres alene, var 82 %. Se tabel 2.