Folatmangel

Hyppighed

USA

Den nuværende standard for praksis er, at serumfolatniveauer under 3 ng/mL og et folatniveau i røde blodlegemer (RBC) under 140 ng/mL giver en person en høj risiko for folatmangel. RBC-folatniveauet angiver generelt folat, der er lagret i kroppen, mens serumfolatniveauet har tendens til at afspejle akutte ændringer i folatindtaget.

Data fra National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000 viser, at forekomsten af lave serumfolatkoncentrationer (< 6,8 nmol/L) faldt fra 16 % før folinsyreberigelsen til 0,5 % efter folinsyreberigelsen. Hos ældre personer steg forekomsten af høje serumfolatkoncentrationer (>45,3 nmol/L) fra 7 % før berigelsen til 38 % efter berigelsen.

I forlængelse af de første NHANES-undersøgelser blev forsøgspersoner i kohorten 2003-2006 spurgt om deres daglige brug af kosttilskud for bedre at kunne kvantificere deres samlede daglige indtag af folinsyre. Det blev opdaget, at 34,5 % af deltagerne tog kosttilskud, der indeholdt folinsyre. Visse grupper tog for mange tilskud, mens andre grupper stadig fik utilstrækkelige doser. Deltagerne i alderen 51-70 år indtog de højeste doser folat (kombineret mad og tilskud), idet 5 % overskred den tolerable øvre grænse for indtag. To grupper var mest tilbøjelige til at indtage utilstrækkeligt folat (under den anbefalede kosttilførsel): kvinder i den fødedygtige alder (17-19 %) og sorte kvinder uden for Hispanic (23 %). Forfatterne til undersøgelsen konkluderede, at der skal gøres en indsats både for at overvåge overforsyning i visse grupper og for at målrette øget tilskud i de grupper, der er i risiko for mangel.

Flere undersøgelser har vist, at folat i høje doser kan øge risikoen for kræft. Specifikt er der konstateret øget risiko for prostatakræft og kolorektal cancer. På trods af eksperimentelle beviser, der tyder på en øget risiko for progression af brystkræft, viste en sammenligning af 2 491 brystkræfttilfælde, der var individuelt matchet med 2 521 kontrolpersoner i European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), at plasmaniveauerne af folat ikke var signifikant forbundet med den samlede risiko for brystkræft.

Det er særligt bekymrende, at de grupper, der oversupplerer, er blandt de grupper, der har den højeste risiko for at fremskynde væksten af malignitet ved overforbrug af folinsyre, mens mange i de grupper, der undersupplerer, er kvinder, der kunne give fordele ved folinsyretilskud til et foster under udvikling. Det er klart, at tilskud af folinsyre fortsat er et vigtigt spørgsmål om primær sundhedspleje og folkesundhed.

Internationalt

Næsten alle lande på den vestlige halvkugle har obligatorisk berigelse af mel med folinsyre, og de fleste europæiske lande har politikker, der anbefaler tilskud af folinsyre før befrugtning og i de første 3 måneder af graviditeten. Melberigelse med folinsyre har vist sig at resultere i en betydelig forbedring af folatstatus blandt kvinder i den reproduktive alder i områder, hvor folatmangel er stor.

Casey et al. undersøgte virkningerne over 1 år af et gratis ugentligt jern- og folinsyretilskud og et aformningsprogram hos 52.000 vietnamesiske kvinder i den fødedygtige alder. Undersøgerne indsamlede demografiske data og blod- og afføringsprøver ved baseline og 3 og 12 måneder efter gennemførelsen af programmet.

Fundene omfattede en gennemsnitlig Hb-stigning på 9,6 g/L (P< 0,001) og en reduktion i tilstedeværelsen af anæmi fra 37,5 % af kvinderne ved baseline til 19,3 % ved 12 måneder. Jernmangel blev også reduceret, fra 22,8 % ved baseline til 9,3 % ved 12 måneder, samt krogorm-infektion (76,2 % ved baseline til 23,0 %) i samme periode.

Mortalitet/Morbiditet

Hæmatologiske manifestationer

Folatmangel kan forårsage anæmi. Præsentationen består typisk af makrocytose og hypersegmenterede polymorfonukleære leukocytter (PMN’er). Mere detaljerede laboratoriefund diskuteres i afsnittet Workup.

Anæmien udvikler sig normalt over flere måneder, og patienten giver typisk ikke udtryk for symptomer som sådan, før hæmatokritniveauet når under 20 %. På det tidspunkt kan der opstå symptomer som svaghed, træthed, koncentrationsbesvær, irritabilitet, hovedpine, hjertebanken og åndenød. Desuden kan der udvikles hjertesvigt på grund af hjertets høje ydelse som kompensation for den nedsatte iltning af vævet. Angina pectoris kan forekomme hos prædisponerede personer på grund af det øgede hjertearbejde, der kræves af hjertet. Takykardi, postural hypotension og mælkesyregigt er andre almindelige fund.

Mindre almindeligt vil neutropeni og trombocytopeni også forekomme, selv om det normalt ikke vil være lige så alvorligt som anæmi. I sjældne tilfælde kan det absolutte neutrofiltal falde til under 1000/mL og trombocyttallet til under 50.000/mL.

Høj serumhomocystein og åreforkalkning

Folat i 5-methyl THFA-formen er et kosubstrat, som methioninsyntase har brug for, når den omdanner homocystein til methionin. Som følge heraf ophobes homocystein ved folatmangel i tilfælde af folatmangel. Flere nyere kliniske undersøgelser har vist, at let til moderat hyperhomocystinæmi er stærkt forbundet med aterosklerotisk vaskulær sygdom såsom koronararteriesygdom (CAD) og slagtilfælde. I dette tilfælde defineres mild hyperhomocystinæmi som en samlet plasmakoncentration på 15-25 mmol/L, og moderat hyperhomocystinæmi defineres som 26-50 mmol/L.

Genest et al fandt, at en gruppe på 170 mænd med tidlig koronararteriesygdom havde et signifikant højere gennemsnitligt niveau af homocystein (13,7 ± 6,4). I en anden undersøgelse fandt Coull et al., at blandt 99 patienter med slagtilfælde eller forbigående iskæmiske anfald (TIA) havde ca. en tredjedel forhøjet homocystein.

Forhøjede homocysteinniveauer kan virke som en aterogen faktor ved at omdanne et stabilt plak til en ustabil, potentielt okklusiv, læsion. Wang et al fandt, at hos patienter med akutte koronarsyndromer var niveauerne af homocystein og monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) signifikant højere. MCP-1 er et kemokin, der er kendetegnet ved sin evne til at fremkalde migration og aktivering af monocytter og kan derfor bidrage til patogenesen af CAD. Homocystein menes at have aterogene og prothrombotiske egenskaber via flere mekanismer.

Bokhari et al fandt, at blandt patienter med CAD korrelerer homocysteinniveauet uafhængigt med venstre ventrikulær systolisk funktion. Mekanismen er ukendt, men den kan skyldes en direkte toksisk virkning af homocystein på myokardfunktionen adskilt fra dets virkning på koronar åreforkalkning.

Og selv om flere observationsundersøgelser har fundet en positiv sammenhæng mellem forhøjede plasmahomocysteinniveauer og øget risiko for åreforkalkning, har randomiserede forsøg ikke kunnet påvise nytten af homocysteinsænkende behandling for andre resultater end slagtilfælde. I HOPE 2-forsøget (Heart Outcomes Prevention Evaluation) 2 reducerede kosttilskud med en kombination af folinsyre og vitaminerne B-6 og B-12 ikke risikoen for større kardiovaskulære hændelser hos patienter med vaskulær sygdom. Tilsvarende nedsatte behandling med B-vitaminer i forsøget af Bonaa et al. ikke risikoen for tilbagevendende hjerte-kar-sygdom efter akut myokardieinfarkt.

Mens risikoen for kardiale komplikationer ikke blev reduceret ved korrektion af hyperhomocysteinæmi gennem tilskud, har flere undersøgelser dokumenteret en reduktion i slagtilfælde ved tilskud. To metaanalyser påviste en statistisk signifikant reduktion i risikoen for slagtilfælde ved tilskud af folinsyre i lave doser (0,4-0,8 mg folinsyre dagligt).

Graviditetskomplikationer

Mulige graviditetskomplikationer, der er sekundære til moderens folatstatus, kan omfatte spontan abort, abruption placentae, medfødte misdannelser (f.eks. neuralrørsdefekt) og alvorlig sprogforsinkelse hos afkommet. I en litteraturgennemgang undersøgte Ray et al. 8 undersøgelser, der påviste en sammenhæng mellem hyperhomocystinæmi og placenta abruption/infarkt. Folatmangel var også en risikofaktor for placentaabruption/infarkt, om end mindre statistisk signifikant.

Flere observationelle og kontrollerede forsøg har vist, at neuralrørsdefekter kan reduceres med 80 % eller mere, når der påbegyndes tilskud af folinsyre før undfangelsen. I lande som USA og Canada har politikken med udbredt berigelse af mel med folinsyre vist sig at være effektiv med hensyn til at reducere antallet af neuralrørsdefekter.

Og selv om den nøjagtige mekanisme ikke er forstået, kan en relativ folatmangel forværre en underliggende genetisk disposition til neuralrørsdefekter.

I en prospektiv observationsundersøgelse i Norge, hvor fødevarer ikke er beriget med folinsyre, var manglende tilskud med folinsyre fra 4 uger før til 8 uger efter undfangelsen forbundet med øget risiko for alvorlig sprogforsinkelse hos barnet i 3-årsalderen. Der blev ikke rapporteret nogen sammenhæng mellem tilskud af folinsyre og grovmotoriske færdigheder.

I en nyere norsk prospektiv kohorteundersøgelse blev moderens brug af tilskud af folinsyre før og under graviditeten undersøgt på ny, og der blev påvist en sammenhæng mellem autisme hos børn og manglende tilskud. Der var ingen sammenhæng mellem moderens tilskud af folinsyre og barnets Aspergers syndrom eller gennemgribende udviklingsforstyrrelse – ikke andetsteds specificeret.

Effekter på kræftfremkaldende stoffer

Den nedsatte folatstatus har historisk set været forbundet med øget kræftfremkaldende aktivitet. Så sent som i 2002 citerede forfattere epidemiologiske og laboratoriedata, der viste, at indtagelse af folinsyre var omvendt relateret til risikoen for tyktarmskræft. De foreslåede mekanismer, hvormed folinsyremangel førte til øget carcinogenese, omfattede kromosombrud som følge af massiv inkorporering af uracil i menneskeligt DNA og DNA-strengbrud og hypomethylering i P53-genet.

For nylig har en række undersøgelser vist, at tilskud af folinsyre faktisk kan øge risikoen for kræft.

Et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg fra 1994-2004, der undersøgte brugen af folinsyre til forebyggelse af kolorektal adenomer, viste ikke kun, at tilskud af folinsyre ikke reducerede risikoen for kolorektal adenom, men antydede også, at dette tilskud kan øge risikoen for kolorektal neoplasi. Denne undersøgelse viste, at tilskud af folinsyre øger risikoen for at få 3 eller flere adenomer.

Forud for denne undersøgelse havde forfatterne observeret en stigning i antallet af kolorektalcarcinomer i USA og Canada i 1990’erne, som tidsmæssigt var relateret til gennemførelsen af regeringens politikker om obligatorisk tilskud af folinsyre. De opstillede den hypotese, at tilføjelsen af folinsyretilskud til amerikanske og canadiske kostvaner i det mindste delvis var ansvarlig for stigningen i kolorektalcancer.

Samme konklusioner blev draget af forfattere, der undersøgte en stigning i antallet af kolorektalkræfttilfælde efter et program til berigelse af folinsyre i Chile. Folinsyretilskud er også blevet impliceret i udviklingen af prostatakræft, og biokemiske forskere har påvist, at stigende folinsyreniveauer førte til dosisafhængig nedregulering af tumorsuppressorgener i brystkræft.

I patienter med inflammatorisk tarmsygdom kan tilskud af folinsyre imidlertid reducere risikoen for kolorektal cancer. En systematisk gennemgang og metaanalyse af 10 undersøgelser, der rapporterede om 4517 patienter, fandt en samlet beskyttende effekt af folinsyretilskud på udviklingen af kolorektal cancer i denne population med en samlet hazard ratio på 0,58 (95 % konfidensinterval, 0,37-0,80).

Debatten om sikkerheden ved udbredt tilskud af folinsyre vil helt sikkert fortsætte i den medicinske litteratur i de kommende år. Man bør være forsigtig med at sikre, at personer ikke indtager en større mængde folinsyre end den anbefalede kosttilførsel, og der bør tages særligt hensyn til patienter med anamnese af kolorektal adenom og patienter med høj risiko for kræft.

Virkninger på kognitiv funktion

Flere undersøgelser har vist, at et forhøjet homocysteinniveau korrelerer med kognitiv svækkelse. I Herberts klassiske undersøgelse, hvor en menneskelig forsøgsperson (ham selv) var i induceret folatmangel på grund af kostrestriktion, bemærkede han, at CNS-effekter, herunder irritabilitet, glemsomhed og progressiv søvnløshed, viste sig inden for 4-5 måneder. Interessant nok blev det rapporteret, at alle CNS-symptomer forsvandt inden for 48 timer efter oral indtagelse af folat.

Lavt folat- og højt homocysteinniveau er en risikofaktor for kognitiv tilbagegang hos højtfungerende ældre voksne, og højt homocysteinniveau er en uafhængig prædiktor for kognitiv svækkelse blandt geriatriske patienter med langtidsophold.

Mekanistisk set foreslår den nuværende teori, at folat er afgørende for syntesen af S- adenosylmethionin, som er involveret i mange methyleringsreaktioner. Denne methyleringsproces er central for det biokemiske grundlag for korrekt neuropsykiatrisk funktion.

Trods sammenhængen mellem et højt homocysteinniveau og dårlig kognitiv funktion var homocystein-sænkende behandling ved hjælp af tilskud med vitamin B-12 og B-6 ikke forbundet med forbedret kognitiv præstation efter to år i et dobbeltblindet, randomiseret forsøg hos raske ældre voksne med forhøjet homocysteinniveau.

Køns- og aldersrelaterede demografiske forhold

Gravide kvinder har større risiko for at udvikle folatmangel på grund af et øget behov.

Visse ældre mennesker kan også være mere modtagelige for folatmangel som følge af deres disposition til ændringer i den mentale tilstand, social isolation, lavt indtag af bladgrøntsager og frugt, underernæring og komorbide medicinske tilstande. Den største risiko synes at være blandt befolkningsgrupper med lav indkomst og ældre på institutioner; risikoen er mindre i den fritlevende ældrebefolkning. Faktisk viste en analyse af NHANES-kohorten fra 2003-2006, at voksne over 50 år har størst sandsynlighed for at få en overforsyning med folinsyre på grund af forbruget af både berigede fødevarer og kosttilskud med folinsyre.

En undersøgelse af 2922 børn i en befolkningsbaseret kohortestudie viste en sammenhæng mellem tidlig høj indtagelse af folinsyre og lavere kropsvægt og body mass index (BMI). Dette kræver yderligere undersøgelse.