Flavivirus

BESKRIVELSE AF BEGIVENHEDEN

Flavivirus hører til familien af arbovirus. Man ved, at der findes mere end 60 af disse vira i hele verden. Disse vira har nogle fælles træk. De fleste har en diameter på 40-50 nm og er omsluttede, positiv-sense, enkeltstrengede ribonukleinsyre (RNA)-virus, som overføres fra leddyr, især myg og flåter.1 Klinisk set kan disse virus forårsage hæmoragisk feber og hjernebetændelse. Dette kapitel fokuserer på dem, der forårsager hæmoragisk feber: gul feber, Kyasanur skovsygdom, Omsk hæmoragisk feber og denguefeber. Der er i det mindste mulighed for, at disse vira kan fremstilles til biologiske våben.

Det skal forstås, at disse infektioner i naturlige omgivelser har et bredt spektrum af præsentationer: fra milde til alvorlige. Ud fra et klinisk synspunkt kan disse vira fremtræde på samme måde med fund, der kan omfatte feber, ofte bifasisk; relativ bradykardi; hypotension; blødningsdiatese; petechier; epistaxis; hæmoptysis; hematemesis; melena; hematochezia; og hematuria. Laboratoriefund kan omfatte leukopeni, trombocytopeni, hæmokoncentration, forhøjede leverfunktionstest og forlænget blødning eller protrombin- eller aktiveret delvis tromboplastintid. Døden hos inficerede patienter er ofte en følge af blødning, chok og organsvigt. Differentialdiagnosen for disse infektioner er bred og omfatter influenza, viral hepatitis, gramnegativ sepsis, meningokokker, toxisk chok-syndrom, rickettsiainfektioner, leptospirose, tyfusfeber, Q-feber, malaria, andre virale hæmoragiske feber, kollagenvaskulære sygdomme, akut leukæmi og trombocytforstyrrelser.

Gul feber, Omsk hæmoragisk feber og Kyasanur skovsygdom er af arbejdsgruppen for civilt biologisk forsvar blevet anset for at have nogle af de vigtigste karakteristika, der kendetegner biologiske agenser, som udgør en særlig alvorlig risiko, hvis de anvendes som biologiske våben mod civilbefolkninger: (1) høj morbiditet og dødelighed, (2) mulighed for overførsel fra person til person, (3) lav infektionsdosis og meget smitsom ved aerosolspredning med tilsvarende evne til at forårsage store udbrud, (4) effektiv vaccine er ikke tilgængelig eller kun i begrænset omfang, (5) mulighed for at skabe panik i den berørte befolkning, (6) tilgængelighed af patogen eller toksin, (7) mulighed for produktion i stor skala, (8) miljømæssig stabilitet og (9) forudgående forskning og udvikling som biologisk våben.2 Denguefeber betragtes ikke i denne gruppe, da den første infektion sjældent forårsager hæmoragisk feber, og den kan ikke overføres med aerosol af små partikler.3 Gul feber blev anvendt som våben af USA’s offensive biologiske våbenprogram, indtil det ophørte i 1969, men den kan være blevet anvendt som våben af Nordkorea.3

Inkubationstiden for gul feber er normalt 3 til 6 dage, hvorefter symptomer som feber, utilpashed, hovedpine, fotofobi, kvalme, opkastninger og irritabilitet kan forekomme. Fysisk undersøgelse ved symptomdebut afslører en patient, der er febril; giftig i udseende; og som har hyperemisk hud, injiceret konjunktiva, belagt tunge og epigastrisk eller hepatisk ømhed. Faget’s tegn, en relativ bradykardi med feber, kan være til stede. Efter 3-5 dage kommer patienten enten til hægterne igen eller går ind i det næste stadium af fulminate sygdom, hvor der er omfattende leverskade med gulsot (deraf navnet “gul feber”). Nyresvigt er ikke ualmindeligt. Der kan forekomme en hæmoragisk diatese, der forårsager epistaxis, oser ved tandkødet, petechier, ekchymose, hæmatemesis, der ofte beskrives som “sort opkast”, melena, hæmaturi, trombocytopeni og dissemineret intravaskulær koagulation. Myokarditis, encefalopati og chok kan også forekomme. Dødeligheden er mellem 20 og 50 %. Hvis man overlever, kan man forvente fuld helbredelse.

Diagnosen af gul feber kan være meget vanskelig i isolerede tilfælde; når der opstår epidemier, er lægerne årvågne, og diagnosen er mere indlysende. I troperne er diagnosen ofte klinisk. Der kan foretages en leverbiopsi i et forsøg på at identificere de karakteristiske patologiske forandringer, såsom Councilman bodies og midzonal nekrose. Biopsifundene er dog ikke absolutte og udelukker ikke en mulig diagnose. Desuden kan leverbiopsier i forbindelse med gul feber være forbundet med massive blødninger. Udviklede lande har specialiserede laboratorier, der kan hjælpe med at stille diagnosen. På sådanne faciliteter kan diagnosen stilles ved hjælp af viruskulturer, polymerasekædereaktion (PCR) eller fortrinsvis ved hjælp af ELISA-test (enzyme-linked immunosorbent assay), hvor man søger efter IgM-stigning under den akutte infektion eller IgG senere.4

Hos patienter med Kyasanur Forest-sygdom kan der efter en inkubationsperiode på 3 til 12 dage opstå en alvorlig febril sygdom, som kan være bifasisk i sin natur. Patienten kan klage over akut indsættende hovedpine, fotofobi, myalgi, symptomer fra de øvre luftveje, opkastninger og diarré. Fysisk undersøgelse kan afsløre en febril patient med en relativ bradykardi; hypotension; ansigtserytem; konjunktivitis; palatale vesikler; lymfadenopati; hepatosplenomegali; og manifestationer af en blødningsdiatese, herunder petechier, epistaxis, hematemesis, hemoptysis, melena og hæmatochezia. Patienterne kan udvikle hæmorrhagisk lungeødem, som er den hyppigste dødsårsag. Dødeligheden kan nærme sig 8 %.5 Der kan forekomme nyre- eller leversvigt. Mellem 20 % og 50 % af personerne vil udvikle sig til anden fase af sygdommen efter flere dage med tilsyneladende bedring. I denne fase kan der forekomme symptomer på encephalitis.6

Den komplette blodtælling kan vise leukopeni, hæmokoncentration og trombocytopeni. Forhøjelse af lever- og nyrefunktionstest kan også ses. Viruset kan isoleres direkte fra blod i løbet af de første 12 dage af sygdommen. Der bør træffes passende laboratorieforebyggende forholdsregler ved håndtering af disse prøver. Serologiske undersøgelser er tilgængelige for IgM og IgG.

I naturlige omgivelser er Omsk hæmoragisk feber heldigvis en selvbegrænsende akut infektion, hvor kun et lille mindretal af patienterne udvikler hæmoragiske komplikationer. Mortalitetsraten er 0,5 % til 3 %. Klinisk er der en inkubationstid på 3 til 7 dage, og patienten har en præsentation, der ligner den, der ses hos patienter med Kyasanur Forest sygdom; der er dog generelt ingen involvering af centralnervesystemet. Diagnosen stilles ved påvisning af viralt RNA ved PCR eller ved serodiagnostik ved hjælp af ELISA IgM og IgG.

Denguefeber har en global udbredelse i de tropiske lande. Hyppigheden af denguevirusinfektioner har været stigende siden midten af 1950’erne. Historisk set har denguevirusser forårsaget sporadiske og sjældne epidemier. I løbet af det sidste halve århundrede er dengueinfektioner imidlertid vokset til pandemiske proportioner, og patienterne synes at vise sig med mere alvorlig klinisk sygdom. I 1998 udgjorde 1,5 mio. tilfælde af denguefeber og dengue hæmoragisk feber fra 56 lande den første verdensomspændende pandemi. Pandemien i 1998 blev 3 år senere fulgt op af endnu et verdensomspændende udbrud i 2001. I løbet af 50 år er forekomsten af denguevirusinfektioner steget ca. 30 gange og rammer ca. 51 mio. mennesker på verdensplan om året. Alene i Puerto Rico er der i løbet af de sidste 10 år blevet brugt mere end 250 millioner dollars i et forsøg på at håndtere konsekvenserne af denne sygdom.7 Den dramatiske ændring i sygdomsepidemiologien er blevet tilskrevet befolkningsskiftet fra landdistrikterne til byerne og stigningen i internationale rejser og handel, som kendetegnede det 20. århundrede.

Der findes fire serotyper af denguevirus: DEN-1, DEN-2, DEN-3 og DEN-4. Alle forårsager klinisk denguefeber. Dengue kan adskilles fra andre tropiske infektionssygdomme ved, at den immunologiske reaktion på virusinfektion er relativt unik. Det antages, at en løsning af den primære infektion giver livslang immunitet mod den inficerende serotype, men kun kortvarig beskyttelse mod de andre serotyper. Efter den forbigående periode med relativ immunitet bliver udsatte patienter modtagelige for sekundære infektioner med andre DEN-serotyper. Det er hovedsageligt sekundære infektioner, især med DEN-2, der er mere tilbøjelige til at resultere i alvorlig sygdom og dengue hæmoragisk feber.8 Det er blevet overbevisende hævdet, at en antistofafhængig forstærkning af sekundære infektioner er ansvarlig for øget viræmi og udvikling af dengue hæmoragisk feber.

Patienter med initiale infektioner har ofte symptomer på dengue feber, mens patienter med sekundære infektioner med en anden serotype kan have dengue hæmoragisk feber. Inkubationstiden for denguefeber er 2 til 15 dage. Den klassiske præsentation af denguefeber eller “break bone fever” er et syndrom, der er forbundet med feber, frontal hovedpine, retro-orbitale smerter, alvorlig myalgi og alvorlig arthralgi. Konjunktival injektion, pharyngeal irritation, kvalme, opkastning og et fint makulopapulært udslæt, der spreder sig centrifugalt, kan ledsage syndromet. I begyndelsen stiger feberen hurtigt i 2-7 dage, hvorefter den kan falde, for at komme igen 24 timer senere (deraf navnet “saddleback feber”). Hepatiske transaminaseforhøjelser er blevet rapporteret i mere end 80 % af tilfældene med nogle rapporter om fulminant hepatisk svigt. Transcytopeni kan ses 4 til 5 dage efter infektionen, selv om dette ikke er et universelt fund. Selv om denguefeber normalt er en selvbegrænsende infektion, kan den være ledsaget af blødningskomplikationer. Alvorlige blødninger, især gastrointestinale tab, kan være en dødelig komplikation til denguefeber.9-11

Dengue hæmorrhagisk feber adskilles fra denguefeber på grundlag af øget kapillær lækage af plasma med tilhørende hæmokoncentration (hæmatokritforøgelse større end 20 %) og trombocytopeni. Pleuraeffusioner og ascites er mulige komplikationer af den mikrovaskulære lækage. Pludselig ekstravasation af plasma, der typisk sker samtidig med defervescens, er ansvarlig for den cirkulatoriske kompromittering, der er forbundet med denguechok-syndromet. Den nøjagtige patologiske kaskade bag mikrovaskulær lækage ved dengue hæmoragisk feber er uklar, men synes at være relateret til høje virustitre, der forårsager komplementaktivering og cytokinfrigivelse, som igen forårsager endotel dysfunktion og deraf følgende plasmalækage.12 Mortalitetsraten kan være så høj som 50 %. Diagnosen stilles serologisk. Tourniquet-testen kan anvendes, men den er ikke sygdomsspecifik.