Fidaxomicin: Formålet: Fidaxomicin til behandling af Clostridium difficile-infektion

Resumé og introduktion

Abstract

Formål: Farmakologi, klinisk effekt, sikkerhed, dosering og administration samt plads i behandlingen af fidaxomicin til behandling af Clostridium difficile-infektion (CDI) gennemgås.
Summarum Fidaxomicin, et makrocyklisk antibiotikum, har et smalt aktivitetsspektrum mod grampositive anaerobe bakterier og er baktericid mod C. difficile. Det har ingen aktivitet mod gramnegative bakterier. Fidaxomicin har minimal aktivitet mod Bacteroides-arter, hvilket kan være en fordel med hensyn til at opretholde koloniseringsresistens og beskytte mave-tarmkanalen mod kolonisering med C. difficile. Den mindste hæmmende koncentration for 90 % af organismerne for fidaxomicin mod C. difficile varierede fra 0,0078 til 2 μg/mL i in vitro-undersøgelser. Efter oral indgift påvises fækale koncentrationer, som er direkte proportionale med den indgivne dosis. Fidaxomicinresistens in vivo er ikke blevet rapporteret. I kliniske forsøg har fidaxomicin vist sig ikke at være bedre end vancomycin ved behandling af let til moderat svær CDI. Fidaxomicins bivirkningsprofil er sammenlignelig med vancomycins bivirkningsprofil. Den anbefalede dosis til behandling af CDI er fidaxomicin 200 mg oralt to gange dagligt i 10 dage. Fidaxomicin bør overvejes til patienter, der tidligere har modtaget behandling med metronidazol eller vancomycin mod CDI, og som diagnosticeres med tilbagevendende CDI, hvor der er isoleret en ikke-NAP1/BI/027-stamme. På institutioner, hvor stamtypebestemmelse ikke er tilgængelig, kan fidaxomicin overvejes hos patienter med recidiverende CDI, som ikke har reageret på behandling med den kur, der blev anvendt ved den første episode af CDI.
Slutning Fidaxomicin er et veltolereret middel til behandling af CDI og har vist sig ikke at være ringere end vancomycin i behandlingen af mild til moderat svær CDI.

Indledning

Den seneste tids data tyder på, at Clostridium difficile har overhalet methicillinresistent Staphylococcus aureus som den førende årsag til nosokomielle infektioner. Sværhedsgraden og incidensen af C. difficile-relaterede sygdomme har været stigende i det seneste årti. Fremkomsten af en ny hypervirulent, multiresistent stamme af C. difficile (NAP1/BI/027) er blevet sat i forbindelse med denne stigning i infektionshyppighed, sværhedsgrad og dødelighed på verdensplan. Hyppigheden af C. difficile-infektioner (CDI) i USA anslås i øjeblikket at være 450 000-700 000 tilfælde om året. Selv om CDI tidligere primært ramte alvorligt syge og ældre patienter, er den ved at blive mere almindelig hos ellers raske personer med minimal eksponering for sundhedsvæsenet. Indtil for nylig blev CDI hovedsagelig betragtet som en nosokomial sygdom, men rapporter om CDI, der er erhvervet i lokalsamfundet, giver anledning til bekymring for, hvad der potentielt kan blive et almindeligt sted for erhvervelse af CDI. Rapporter om samfundserhvervet CDI har ført til undersøgelser af årsagen til CDI i disse omgivelser.

C. difficile er en gram-positiv, sporedannende, toksinproducerende, anaerob bacille, der er allestedsnærværende i naturen og let overføres via den fækale til orale rute. I modsætning til de fleste patogener kan C. difficile persistere som inaktive sporer under ekstreme miljøforhold, en egenskab, der kan øge overførsels- og reinokulationshastigheden. Når sporerne indtages, kan de spire og kolonisere tyktarmen eller formere sig og frigive toksiner. De fleste patogene stammer producerer toksiner A og B, som er de primære virulensfaktorer, der forårsager CDI-symptomer. Kronisk inflammation som følge af toksineksponering fører til diarré, og cyklussen fortsætter, efterhånden som sporer frigives tilbage i miljøet. CDI kan vise sig i alt fra mild til moderat diarré til fulminant og undertiden dødelig pseudomembranøs colitis.

Der er flere faktorer, der er forbundet med udbredelsen af den hypervirulente NAP1/BI/027-stamme af C. difficile. Et af de problemer, der er forbundet med udbredt spredning af denne hypervirulente stamme, er overproduktion af toksinerne A og B, hvilket menes at skyldes en mutation i et gen (tcdC), der koder for en negativ regulator af toksinproduktionen. Denne endemiske stamme er også kendt for at producere et binært toksin, men funktionen af dette toksin i patogenesen af CDI er stadig ukendt.

Antibiotikaresistens er et andet kendetegn ved NAP1/BI/027-stammen. Brugen af bredspektret antibiotika har ført til udbrud af lægemiddelresistente C. difficile-stammer, som aftager efter antibiotikarestriktion. Dette illustreres af NAP1/BI/027-stammen, som har erhvervet resistens over for fluoroquinoloner som følge af deres udbredte anvendelse i sundhedssektoren.

Det overdrevne antibiotikaforbrug og manglen på tilgængelige behandlingsmuligheder er fortsat store udfordringer i forbindelse med forebyggelse og behandling af CDI. Antibiotikaanvendelse er både en risikofaktor for CDI og hovedhjørnestenen i behandlingen. Desværre forstyrrer brugen af bredspektret antibiotika den normale tarmflora, hvilket giver tarmmiljøet grobund for CDI gennem uhæmmet spredning af C. difficile.

Metronidazol og oral vancomycin er de to vigtigste antibiotiske behandlingsmuligheder, der er til rådighed, men for begge midler er der fortsat en høj risiko for recidiv af CDI. CDI-recidiv efter den indledende behandling er ca. 20-25 %, og der er 50-65 % af de efterfølgende CDI-recidiv. Desuden er der for nylig blevet rapporteret om øgede fejlbehandlingsrater for metronidazol ved behandling af alvorlig CDI (defineret i retningslinjerne for CDI-praksis som en leukocytose på mindst 15 000 celler/μL, en serumkreatininkoncentration på mindst 1,5 gange basisværdien, hypotension, chok, ileus eller megakolon). Derfor anbefaler retningslinjerne fra Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) og Infectious Diseases Society of America (IDSA) oral vancomycin til behandling af alvorlig infektion.

På grund af stigningen i sværhedsgraden og recidiv af CDI og manglen på alternative behandlingsformer er der undersøgelser af nye behandlingsmuligheder i gang. I november 2010 indgav Optimer Pharmaceuticals en ansøgning om et nyt lægemiddel til Food and Drug Administration (FDA) om anvendelse af fidaxomicin til behandling af CDI og forebyggelse af CDI-recidiv hos voksne. I januar 2011 blev fidaxomicin tildelt status som lægemiddel til sjældne sygdomme til behandling af CDI hos børn. Den 27. maj 2011 fik fidaxomicin FDA-godkendelse til behandling af CDI hos voksne. Denne gennemgang opsummerer farmakologi, kliniske forsøg, effekt, sikkerhedsdata og placering i behandlingen af fidaxomicin til behandling af CDI.