FGG

Dysfibrinogenæmi (OMIM 134820 Aα-kæde, 134830 Bβ-kæde og 134850 γ-kæde)

I dysfibrinogenæmi cirkulerer strukturelle varianter af fibrinogen i plasma.9,10 Tilfælde, hvor det dysfunktionelle protein er til stede i lave niveauer, kan betegnes som hypodysfibrinogenæmi. Den første familie med dysfibrinogenæmi (15 aminosyreindsættelse efter Gln350 i γ-kæden ) blev beskrevet i 1964. Den faktiske forekomst af medfødt dysfibrinogenæmi kendes ikke, da størstedelen af de berørte personer sandsynligvis er asymptomatiske.

Medfødte dysfibrinogenæmier er næsten alle autosomalt dominerende træk, der skyldes missense-mutationer i et fibrinogen-gen (www.geht.or/databaseand/fibrinogen).6,9,10 Der er beskrevet aminosyresubstitutioner, der ændrer fibrinopeptidfrigivelse, krydsbinding, polymerisering eller nedbrydning. Diagnosen stilles ved at identificere lavt fibrinogen i en hastighedsbaseret koagulationsassay i forhold til immunreaktivt fibrinogen. De funktionelle defekter, der oftest rapporteres, er klart påvirket af de analyser, der er tilgængelige i kliniske laboratorier, og det er usandsynligt, at de repræsenterer det fulde spektrum af mutationer, der forårsager fibrinogen dysfunktion. Varianter, der let kan påvises i kliniske laboratorier, har typisk defekter i fibrinopeptidfrigivelsen (f.eks. FGA-Arg16His og FGA-Arg16Cys ) eller polymeriserer langsomt (f.eks. FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys og FGG-Arg275His). Faktisk involverer ca. 45 % af mutationerne i dysfibrinogenæmi-databasen substitutioner ved FGA-Arg16 eller FGG-Arg275, hvilket i det mindste delvist afspejler den lethed, hvormed disse varianter påvises ved almindelige funktionelle assays.

De fleste personer med dysfibrinogenæmi er asymptomatiske.9,10 I en nyere multicenterundersøgelse af medfødt dysfibrinogenæmi blev 58 % identificeret tilfældigt ved en unormal koagulationstest. I løbet af en gennemsnitlig opfølgning på 8,8 år var incidensen af større blødninger og trombose henholdsvis 2,5 og 18,7 pr. 1000 patientår,10 med en estimeret kumulativ incidens på 19,2 % og 30,1 % ved 50 års alderen. Der var ingen klare sammenhænge mellem symptomer og fibrinogenniveau, funktionelle abnormiteter eller genmutationer, hvilket er i overensstemmelse med ældre observationer om, at almindelige substitutioner som FGA-Arg16His og FGA-Arg16Cys forekommer hos asymptomatiske personer såvel som hos patienter med blødning eller trombose.

Blødningssymptomer har tendens til at være relativt milde, idet epistaxis, lette blå mærker og menorrhagi er almindelige.9,10 Mere alvorlige blødningshændelser, herunder bløddelshæmatomer, hæmarthroser, postoperativ blødning og blødning under og efter graviditet forekommer, men er sjældnere. Større blødninger synes primært at forekomme mellem 20 og 40 år, hvilket til dels skyldes hæmostatiske udfordringer i forbindelse med fødslen. Der er rapporteret om unormal sårheling og spontane aborter.

Trombotiske hændelser involverer primært det venøse kredsløb, selv om arterielle hændelser forekommer.9,10 Gennemsnitsalderen for venøse og arterielle hændelser i en undersøgelse (34 og 49 år) var betydeligt lavere end for den generelle befolkning.10 Der var en høj prævalens af venøs tromboemboli (VTE) på diagnosetidspunktet, med en forekomst under opfølgningen svarende til den for bærere af faktor V Leiden (G1691A) polymorfisme. Der er en stærk sammenhæng mellem visse fibrinogenvarianter og venøs trombose. Trombose-associerede mutationer har en tendens til at være samlet ved C-terminus af Aα-kæden og nær trombin-spaltningsstedet på Bβ-kæden. Der er beskrevet abnormiteter i fibrinpolymerisation og krydsbinding, blodpropstruktur og følsomhed over for fibrinolyse. “Dusart-syndromet” forårsaget af FGA-Arg554Cys (fibrinogen Paris V) var forbundet med venøs trombose og pludselig død hos unge og unge voksne i flere familier. Dysfibrinogenæmi blev rapporteret hos 5 ud af 33 patienter med kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension, og FGB-Pro235Leu-substitutionen blev identificeret hos tre ikke-forretningsmæssigt beslægtede patienter. Ændret fibrinstruktur og modtagelighed over for fibrinolyse kan resultere i dårlig opløsning af blodproppen hos disse patienter. På trods af disse associationer fandt man i en gennemgang af 2376 patienter med venøs trombose dysfibrinogenæmi hos mindre end 1 %, så testning for unormalt fibrinogen hos patienter med venøs trombose anbefales ikke i vid udstrækning.

Som omtalt i afsnittet om Fibrinogenmangel er moderens fibrinogen nødvendigt for at opretholde graviditeterne. Graviditetstab samt peripartumblødning og trombose er blevet rapporteret hos dysfibrinogenæmiske kvinder. I modsætning til ældre rapporter identificerede den ovennævnte undersøgelse ikke en øget risiko for spontan abort, men der var en betydelig risiko for blødning efter fødslen, især hos patienter med tidligere blødningshistorier.

En gruppe mutationer i C-terminus af fibrinogen Aα-kæden er forbundet med autosomalt dominant arvelig amyloidose. De amyloide aflejringer indeholder fragmenter af varianten af fibrinogen. Nyrerne er oprindeligt påvirket, men der kan forekomme bredere visceral og nerveinvolvering. Nyretransplantater bliver efterfølgende involveret med amyloid, og levertransplantation kan være en bedre behandlingsmulighed. Allelen for en ansvarlig mutation, FGA-Glu526Val, er relativt almindelig og kan tegne sig for 5 % af patienterne med tilsyneladende sporadisk amyloid. Erhvervet dysfibrinogenæmi diagnosticeres hyppigst i forbindelse med leversygdomme, idet 80-90 % af patienterne med cirrose eller leversvigt viser fibrinogen dysfunktion. Forhøjet sialinsyreindhold svarende til føtalt fibrinogen synes at forringe fibrinpolymerisationen in vitro, men processen bidrager sandsynligvis ikke væsentligt til unormal hæmostase. Det monoklonale paraprotein hos patienter med multipel myelom kan interferere uspecifikt med fibrinpolymerisationen, men forårsager normalt ikke abnorm hæmostase. Erhvervet dysfibrinogenæmi er blevet associeret med andre maligniteter og knoglemarvstransplantation.

Dysfibrinogenæmi viser sig ofte som en abnormitet ved rutinemæssige koagulationstest (PT eller aPTT). Trombintiden anvendes ofte som en screeningstest for dysfibrinogenæmi, selv om dens følsomhed ikke er fastslået. Testen omfatter måling af tiden til koageldannelse i plasma efter tilsætning af en standardmængde thrombin. Specificiteten for dysfibrinogenæmi er lav, da heparin, direkte trombinininhibitorer (argatroban, dabigatran, hirudin), forhøjede fibrinnedbrydningsprodukter, paraproteiner og lave niveauer af fibrinogen alle forlænger trombintiden. Reptilasetiden er blevet anvendt som en alternativ screeningsmetode og er nyttig i kombination med trombintiden. Testen indebærer, at man fremkalder koageldannelse med et enzym fra slangegift (Bothrops jararaca eller Bothrops atrox), som frigør fibrinopeptid A (men ikke fibrinopeptid B) fra fibrinogen, og er ikke følsom over for heparin eller direkte trombinininhibitorer. Den tilsyneladende plasmakoncentration af fibrinogen som bestemt ved von Clauss-metoden (se afsnittet om Fibrinogenmangel) kan være lav ved nogle typer dysfibrinogenæmi. Niveauerne af immunreaktivt fibrinogen er normalt normale, men er nedsat i tilfælde af hypodysfibrinogenæmi. Ved nogle varianter kan serumfibrin-nedbrydningsprodukterne synes forhøjede, fordi varianten fibrinogen er ufuldstændigt inkorporeret i blodproppen. Dette kan føre til det falske indtryk, at der er tale om DIC.

De fleste dysfibrinogenæmiske patienter er asymptomatiske, og symptomerne korrelerer dårligt med abnormiteter i koagulationsassayet, hvilket gør det vanskeligt at give generelle terapeutiske anbefalinger. Patientens personlige og familiemæssige historie er nyttig til at vejlede behandlingen. Aktiv blødning kan behandles med substitutionsbehandling som ved afibrinogenæmi, og en sådan behandling kan være indiceret hos nogle patienter før invasive indgreb. Generelt bør patienter med trombose og dysfibrinogenæmi behandles på samme måde som andre patienter med trombose. Der foreligger ingen data, som kan danne grundlag for anbefalinger om behandlingsvarighed; der tages derfor hensyn til forhistorie, familiehistorie, sameksisterende tilstande og arten (idiopatisk, graviditetsrelateret eller operationsrelateret) og alvoren af den trombotiske hændelse. Som ved enhver trombotisk hændelse skal risikoen for blødning i forbindelse med langvarig behandling tages i betragtning. Tilbagevendende spontane aborter er blevet forbundet med dysfibrinogenæmi i flere familier, og graviditeter er blevet gennemført til termin med substitutionsbehandling. Mens nogle investigatorer anbefaler at erstatte fibrinogen tidligt i graviditeten som hos afibrinogenæmiske patienter, kan den prothrombotiske karakter af den peripartale periode tale imod denne fremgangsmåde hos visse patienter.