Fexmid
CLINICAL PHARMACACOLOGY
Fexmid lindrer muskelspasmer af lokal oprindelse i skeletmuskulaturen uden at forstyrre muskelfunktionen. Det erineffektivt ved muskelspasmer som følge af sygdom i centralnervesystemet.
Cyclobenzaprin reducerede eller ophævede hyperaktivitet i skeletmuskulaturen i flere dyremodeller. Dyreundersøgelser tyder på, at cyclobenzaprin ikke virker på det neuromuskulære knudepunkt eller direkte på skeletmuskulaturen. Sådanne undersøgelser viser, at cyclobenzaprin primært virker i centralnervesystemet på hjernestammen i modsætning til rygmarvsniveauet, selv om dets virkning på sidstnævnte kan bidrage til dets overordnede skeletmuskelrelaksatoriske aktivitet. Der er tegn på, at nettovirkningen af cyclobenzaprin er en reduktion af tonisk somatisk motorisk aktivitet, der påvirker både gamma (γ) og alfa (α) motoriske systemer.
Farmakologiske undersøgelser på dyr viste en lighed mellem virkningerne af cyclobenzaprin og de strukturelt beslægtede tricykliske antidepressiva, herunder reserpin antagonisme, noradrenalinpotentiering, potente perifere og centrale antikolinergiske virkninger og sedation. Cyclobenzaprin forårsagede en let til moderat stigning i hjertefrekvensen hos dyr.
Farmakokinetik
Stimater af den gennemsnitlige orale biotilgængelighed af cyclobenzaprin varierer fra 33 % til 55 %. Cyclobenzaprin udviser lineær farmakokinetik over dosisintervallet 2,5 mg til 10 mg og er underlagt enterohepatisk cirkulation. Det er stærkt bundet til plasmaproteiner. Lægemidlet akkumuleres ved dosering tre gange om dagen og når steady-state inden for 3-4 dage ved plasmakoncentrationer, der er ca. fire gange højere end efter en enkelt dosis. Ved steady state hos raske forsøgspersoner, der fik 10 mg t.i.d. (n=18), var den maksimale plasmakoncentration 25,9 ng/mL (interval, 12,8-46,1 ng/mL), og arealet under koncentrationstidskurven (AUC) over et 8-timers doseringsinterval var 177 ng.hr/mL (interval, 80-319 ng.hr/mL).
Cyclobenzaprin metaboliseres i vid udstrækning og udskilles primært som glucuronider via nyrerne.Cytokromer P-450 3A4, 1A2 og i mindre grad 2D6 medierer N-demethylering, en af de oxidative veje for cyclobenzaprin. Cyclobenzaprin elimineres ret langsomt med en effektiv halveringstid på 18 timer (interval 8-37 timer; n=18); plasmaclearance er 0,7 L/min.
Plasmakoncentrationen af cyclobenzaprin er generelt højere hos ældre og hos patienter medhepatisk svækkelse. (Se PRÆCAUTIONER, Anvendelse hos ældre og PRÆCAUTIONER, Nedsat leverfunktion.)
Ældre
I lyset af disse fund bør behandling med cyclobenzaprin HCl hos ældre indledes med en dosis på 5 mg og titreres langsomt opad.
Hepatisk svækkelse
I en farmakokinetisk undersøgelse af 16 forsøgspersoner med hepatisk svækkelse (15 lette, 1 moderat pr. Child-Pugh-score) var både AUC og Cmax ca. dobbelt så store som værdierne set i den raske kontrolgruppe. På baggrund af resultaterne bør cyclobenzaprin HCl anvendes med forsigtighed hos forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion, idet man starter med 5 mg-dosis og titrerer langsomt opad. På grund af manglende data hos forsøgspersoner med mere alvorlig leverinsufficiens anbefales det ikke at anvende Fexmid til forsøgspersoner med moderat til alvorlig nedsat funktionsevne.
Der blev ikke observeret nogen signifikant effekt på plasmaniveauer eller biotilgængelighed af cyclobenzaprin HCl eller aspirin, når enkelt- eller flerdoser af de to lægemidler blev administreret samtidig. Samtidig indgivelse af cyclobenzaprin HCl og naproxen eller diflunisal blev godt tolereret uden nogen rapporterede uventede bivirkninger. Kombinationsbehandling med cyclobenzaprin HCl og naproxen var dog forbundet med flere bivirkninger end behandling med naproxen alene, primært i form af døsighed. Der er ikke udført nogen velkontrollerede undersøgelser, der viser, at cyclobenzaprin HCl øger den kliniske effekt af aspirin eller andre analgetika, eller om analgetika øger den kliniske effekt af cyclobenzaprin HCl ved akutte muskuloskeletale tilstande.
Kliniske undersøgelser
Otte dobbeltblindede kontrollerede kliniske undersøgelser blev udført på 642 patienter, hvor man sammenlignede cyclobenzaprin HCl 10 mg, diazepam** og placebo. Muskelspasmer, lokal smerte og ømhed,bevægelsesbegrænsning og begrænsning i aktiviteter i dagligdagen blev evalueret. I tre af disse undersøgelser var der en signifikant større forbedring med cyclobenzaprin HCl end med diazepam, mens der i de andre undersøgelser var en sammenlignelig forbedring efter begge behandlinger.
Og selv om hyppigheden og sværhedsgraden af de bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med cyclobenzaprin HCl, var sammenlignelige med dem, der blev observeret hos patienter behandlet med diazepam, blev mundtørhed hyppigere observeret hos patienter behandlet med cyclobenzaprin HCl og svimmelhed hyppigere hos dem, der blev behandlet med diazepam. Forekomsten af døsighed, den hyppigste bivirkning, var ens med begge lægemidler.
Den effektive virkning af cyclobenzaprin HCl 5 mg blev påvist i to syv-dages, dobbeltblindede, kontrollerede kliniske forsøg, der omfattede 1405 patienter. Det ene studie sammenlignede cyclobenzaprin HCl 5 og 10 mg t.i.d. med placebo; og et andet studie sammenlignede cyclobenzaprin HCl 5 og 2,5 mg t.i.d. med placebo.Primære endepunkter for begge studier blev bestemt af patientgenererede data og omfattede globalindtryk af ændring, hjælpsomhed af medicinen og lindring af begyndende rygsmerter. Hvert endepunkt bestod af en score på en 5-punktsskala (fra 0 eller værste resultat til 4 eller bedste resultat).Sekundære endepunkter omfattede en lægens vurdering af tilstedeværelsen og omfanget af palpabel muskelpasme.
Sammenligninger af cyclobenzaprin HCl 5 mg og placebogrupper i begge forsøg fastslog den statistisksignifikante overlegenhed af 5 mg-dosis for alle tre primære endepunkter på dag 8 og, i undersøgelsen, der sammenlignede 5 og 10 mg, også på dag 3 eller 4. En lignende effekt blev observeret med cyclobenzaprin HCl10 mg (alle endepunkter). Lægevurderede sekundære endepunkter viste også, at cyclobenzaprin HCl 5 mg var forbundet med en større reduktion af palpable muskelspasmer end placebo.
Analyse af data fra kontrollerede undersøgelser viser, at cyclobenzaprin HCl giver klinisk forbedring, uanset om der forekommer sedation eller ej.
Overvågningsprogram
Et overvågningsprogram efter markedsføring blev udført på 7607 patienter med akutte muskuloskeletale lidelser og omfattede 297 patienter, der blev behandlet med cyclobenzaprin HCl 10 mg i 30 dage eller længere.
Leave a Reply