Feldene

VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet “PRÆCAUTIONER”

PRÆCAUTIONER

Kardiovaskulære trombotiske hændelser

Kliniske forsøg med flere COX-2 selektive og ikke-selektive NSAID’er af op til tre års varighed har vist enforhøjet risiko for alvorlige kardiovaskulære (CV) trombotiske hændelser, herunder myokardieinfarkt (MI) og slagtilfælde, som kan være dødelige. På grundlag af de foreliggende data er det uklart, om risikoen for CV-trombotiske hændelser er den samme for alle NSAID’er. Den relative stigning i alvorlige CV-trombotiske hændelser i forhold til baseline som følge af NSAID-anvendelse synes at være den samme hos personer med og uden kendt CV-sygdom eller risikofaktorer for CV-sygdom. Patienter med kendt CV-sygdom eller risikofaktorer havde imidlertid en højere absolut forekomst af overdreven alvorlige CV-trombotiske hændelser som følge af deres højere baselinefrekvens. Nogle observationsundersøgelser viste, at denne øgede risiko for alvorlige CV-trombotiske hændelser begyndte allerede i de første uger af behandlingen. Stigningen i CV-trombotisk risiko er blevet observeret mest konsekvent ved højere doser.

For at minimere den potentielle risiko for en uønsket CV-begivenhed hos NSAID-behandlede patienter skal man anvende den laveste effektive dosis i den kortest mulige varighed. Læger og patienter skal forblive opmærksomme på udvikling af suchevents, i hele behandlingsforløbet, selv i fravær af tidligere CV-symptomer. Patienterne bør informeres om symptomerne på alvorlige CV-hændelser og de skridt, de skal tage, hvis de opstår.

Der er ingen konsistente beviser for, at samtidig brug af aspirin mindsker den øgede risiko for alvorlige CV-trombotiske hændelser, der er forbundet med brug af NSAID. Samtidig brug af aspirin og et NSAID, såsom piroxicam, øger risikoen for alvorlige gastrointestinale (GI) hændelser.

Status efter koronararterie-bypass graft (CABG) kirurgi

To store, kontrollerede kliniske forsøg med et COX-2 selektivt NSAID til behandling af smerter i de første 10-14 dage efter CABG-kirurgi fandt en øget forekomst af myokardieinfarkt og slagtilfælde. NSAID er kontraindiceret i forbindelse med CABG.

Post-MI-patienter

Observationelle undersøgelser udført i det danske nationale register har vist, at patienter, der behandles med NSAID i post-MI-perioden, havde en øget risiko for reinfarkt, CV-relateret død og dødelighed af alle årsager begyndende i den første uge af behandlingen. I den samme kohorte var forekomsten af dødsfald i det første år efter en hjerteinfarkt 20 pr. 100 personår hos NSAID-behandlede patienter sammenlignet med 12 pr. 100 personår hos ikke-NSAID-udsatte patienter. Selv om den absolutte dødelighedsrate faldt noget efter det første år efter MI, var denforhøjede relative risiko for død hos NSAID-brugere vedvarende i mindst de næste fire års opfølgning.

Besparelse af brugen af FELDENE hos patienter med en nylig MI, medmindre fordelene forventes at opveje risikoen for tilbagevendende CV-trombotiske hændelser. Hvis FELDENE anvendes til patienter med en nylig hjertestop, skal patienterne overvåges for tegn på iskæmi i hjertet.

Gastrointestinal blødning, ulceration og perforation

NSAID’er, herunder FELDENE, forårsager alvorlige gastrointestinale (GI) bivirkninger, herunder inflammation, blødning, ulceration og perforation af spiserøret, maven, tyndtarmen eller tyktarmen, hvilket kan være dødeligt. Disse alvorlige bivirkninger kan forekomme når som helst, med eller uden advarselssymptomer, hos patienter, der behandles med NSAID’er. Kun en ud af fem patienter, der udvikler en alvorlig bivirkning i den øvre del af mave-tarmkanalen under NSAID-behandling, får symptomer. Øvre GI-sår, grove blødninger eller perforation forårsaget af NSAID’er forekom hos ca. 1 % af de patienter, der blev behandlet i 3-6 måneder, og hos ca. 2 %-4 % af de patienter, der blev behandlet i et år. Selv kortvarig NSAID-behandling er dog ikke uden risiko.

Risikofaktorer for GI-blødning, ulceration og perforation

Patienter med en tidligere historie med mavesår og/eller GI-blødning, som brugte NSAID, havde en mere end 10 gange øget risiko for at udvikle en GI-blødning sammenlignet med patienter uden disse risikofaktorer. Andre faktorer, der øger risikoen for GI-blødning hos patienter, der behandles med NSAID’er, omfatter længere varighed af NSAID-behandling; samtidig brug af orale kortikosteroider, aspirin, antikoagulantia eller selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI’er); rygning; brug af alkohol; ældre alder; og dårlig generel sundhedstilstand. De fleste rapporter efter markedsføringen om fataleGI-hændelser opstod hos ældre eller svækkede patienter. Desuden har patienter med fremskreden leversygdom og/eller koagulopati en øget risiko for GI-blødning.

Strategier til minimering af GI-risici hos NSAID-behandlede patienter

• Brug den laveste effektive dosis i den kortest mulige varighed.
• Undgå administration af mere end ét NSAID ad gangen.
• Undgå brug hos patienter med højere risiko, medmindre fordelene forventes at opveje den øgede risiko for blødning.
• For sådanne patienter samt patienter med aktiv GI-blødning bør man overveje andre alternative behandlinger end NSAID.
• Bliv opmærksom på tegn og symptomer på GI-ulceration og blødning under NSAID-behandling.
• Hvis der er mistanke om en alvorlig GI-bivirkning, skal man straks iværksætte evaluering og behandling og seponereFELDENE , indtil en alvorlig GI-bivirkning er udelukket.
• I forbindelse med samtidig brug af lavdosis aspirin til hjerteprofylakse skal patienterne overvåges mere nøje for tegn på GI-blødning.

Hepatotoksicitet

Hævninger af ALT eller AST (tre eller flere gange den øvre grænse for normalværdi ) er blevet rapporteret hos ca. 1% af NSAID-behandlede patienter i kliniske forsøg. Desuden er der rapporteret sjældne, undertiden dødelige tilfælde af alvorlig leverskade, herunder fulminant hepatitis, levernekrose og leversvigt.

Hævninger af ALT eller AST (mindre end tre gange ULN) kan forekomme hos op til 15 % af patienter, der behandles med NSAID’er, herunder piroxicam.

Informér patienterne om advarselstegn og symptomer på hepatotoksicitet (f.eks, kvalme, træthed, sløvhed, diarré, pruritus, gulsot, ømhed i højre øvre kvadrant og “influenzalignende” symptomer). Hvis der udvikles kliniske tegn og symptomer, der er forenelige med leversygdom, eller hvis der opstår systemiske manifestationer (f.eks. eosinofili, udslæt osv.), skal FELDENE straks seponeres, og der skal foretages en klinisk evaluering af patienten.

Hypertension

NSAID’er, herunder FELDENE, kan føre til nyopstået hypertension eller forværring af allerede eksisterende hypertension, hvilket begge kan bidrage til den øgede forekomst af CV-hændelser. Patienter, der tager angiotensinkonverteringsenzym (ACE)-hæmmere, thiaziddiuretika eller loopdiuretika, kan have nedsat respons på disse behandlinger, når de tager NSAID’er .

Monitorer blodtrykket (BP) under påbegyndelse af NSAID-behandling og i hele behandlingsforløbet.

Hjertesvigt og ødem

The Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration-metaanalyse af randomiserede kontrollerede forsøg påviste en ca. to gange større stigning i hospitalsindlæggelser for hjertesvigt hos COX-2-selektivt behandlede patienter og ikke-selektivt NSAID-behandlede patienter sammenlignet med placebo-behandlede patienter. I en dansk nationalundersøgelse af patienter med hjertesvigt øgede brugen af NSAID risikoen for MI, indlæggelse for hjertesvigt og død.

Der er desuden observeret væskeretention og ødemer hos nogle patienter, der behandles med NSAID’er. Brug afpiroxicam kan afsvække CV-effekterne af flere terapeutiske midler, der anvendes til behandling af disse medicinske tilstande (f.eks. diuretika, ACE-hæmmere eller angiotensinreceptorblokkere ) .

Undgå brugen af FELDENE hos patienter med svær hjertesvigt, medmindre fordelene forventes at opveje risikoen for forværring af hjertesvigt. Hvis FELDENE anvendes til patienter med svær hjertesvigt, skal patienterne overvåges for tegn på forværring af hjertesvigt.

Renal toksicitet og hyperkaliæmi

Renal toksicitet

Langtidsadministration af NSAID’er har resulteret i papillær nekrose af nyrerne og andre nyreskader.

Renal toksicitet er også set hos patienter, hos hvem renale prostaglandiner har en kompenserende rolle i opretholdelsen af renal perfusion. Hos disse patienter kan indgift af et NSAID forårsage en dosisafhængig reduktion i prostaglandindannelsen og sekundært i den renale blodgennemstrømning, hvilket kan fremskynde en åbenlys renalkompensation. Patienter med størst risiko for denne reaktion er patienter med nedsat nyrefunktion, dehydrering, hypovolæmi, hjertesvigt, leverdysfunktion, patienter, der tager diuretika og ACE-hæmmere eller ARB’er, og ældre.Afsættelse af NSAID-behandling følges normalt af genopretning til forbehandlingstilstanden.

Der foreligger ingen oplysninger fra kontrollerede kliniske undersøgelser vedrørende anvendelse af FELDENE hos patienter med fremskreden nyresygdom. De renale virkninger af FELDENE kan fremskynde progressionen af renal dysfunktion hos patienter med allerede eksisterende nyresygdom.

Korrekt volumenstatus hos dehydrerede eller hypovolæmiske patienter før iværksættelse af FELDENE. Overvåg nyrefunktionen hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion, hjertesvigt, dehydrering eller hypovolæmi under brug af FELDENE. Undgå brug af FELDENE hos patienter med fremskreden nyresygdom, medmindre fordelene forventes at opveje risikoen for forværring af nyrefunktionen. Hvis FELDENE anvendes til patienter med fremskreden nyresygdom, skal patienterne overvåges for tegn på forværring af nyrefunktionen.

Hyperkaliæmi

Stigninger i serumkaliumkoncentrationen, herunder hyperkaliæmi, er blevet rapporteret ved brug af NSAID’er,selv hos nogle patienter uden nedsat nyrefunktion. Hos patienter med normal nyrefunktion er disse virkninger blevet tilskrevet en hyporeninæmisk-hypoaldosteronismetilstand.

Anafylaktiske reaktioner

Piroxicam har været forbundet med anafylaktiske reaktioner hos patienter med og uden kendt overfølsomhed over for piroxicam og hos patienter med aspirinfølsom astma .

Søg akut hjælp, hvis der opstår en anafylaktisk reaktion.

Exacerbation af astma relateret til aspirinfølsomhed

En subpopulation af patienter med astma kan have aspirinfølsom astma, som kan omfatte kronisk rhinosinusitis kompliceret med næsepolypper; alvorlig, potentielt dødelig bronkospasme; og/eller intolerance over for aspirin og andre NSAID’er. Da der er rapporteret krydsreaktivitet mellem aspirin og andre NSAID’er hos sådanne aspirinfølsomme patienter, er FELDENE kontraindiceret hos patienter med denne form for aspirinfølsomhed. Når FELDENE anvendes til patienter med præeksisterende astma (uden kendt aspirinoverfølsomhed), skal patienterne overvåges for ændringer i tegn og symptomer på astma.

Seriose hudreaktioner

NSAID’er, herunder piroxicam, kan forårsage alvorlige bivirkninger på huden, såsom eksfoliativ dermatitis, Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), som kan være dødelige. Disse alvorlige hændelser kan forekomme uden advarsel. Informer patienterne om tegn og symptomer på alvorlige hudreaktioner, og atafbryde brugen af FELDENE ved første forekomst af hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed.FELDENE er kontraindiceret hos patienter med tidligere alvorlige hudreaktioner på NSAID’er.

Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

Piroxicam kan forårsage for tidlig lukning af den føtale ductus arteriosus. Undgå brug af NSAID’er, herunder FELDENE,hos gravide kvinder fra 30 svangerskabsuge (tredje trimester) .

Hæmatologisk toksicitet

Anemi er forekommet hos NSAID-behandlede patienter. Dette kan skyldes okkult eller groft blodtab, væskeretention eller en ufuldstændigt beskrevet virkning på erythropoiese. Hvis en patient, der behandles med FELDENE, har tegn ellersymptomer på anæmi, skal man overvåge hæmoglobin eller hæmatokrit.

NSAID’er, herunder FELDENE, kan øge risikoen for blødningshændelser. Komorbide tilstande, såsom koagulationsforstyrrelser, samtidig brug af warfarin, andre antikoagulantia, trombocythæmmende midler (f.eks, aspirin), serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI’er) og serotonin-noradrenalin-genoptagelseshæmmere (SNRI’er) kan øge denne risiko.Overvåg disse patienter for tegn på blødning.

Maskering af inflammation og feber

Den farmakologiske aktivitet af FELDENE ved at reducere inflammation og muligvis feber kan mindske anvendeligheden af diagnostiske tegn ved påvisning af infektioner.

Laboratorisk overvågning

Da alvorlige GI-blødninger, hepatotoksicitet og nyreskader kan forekomme uden advarselssymptomer eller tegn, bør man overveje at overvåge patienter på langvarig NSAID-behandling med regelmæssig CBC og en kemiprofil .

Ophthalmologiske virkninger

På grund af rapporter om bivirkninger ved øjnene med ikke-steroide antiinflammatoriske midler anbefales det, at patienter, der udvikler synsklager under behandling med FELDENE, får foretaget en oftalmologisk vurdering.

Patientrådgivning

Rådgiv patienten at læse den FDA-godkendte patientmærkning (Medicinationsvejledning), der følger med hver udleveret recept. Informer patienter, familier eller deres pårørende om følgende oplysninger, før behandlingen med FELDENE påbegyndes og regelmæssigt i løbet af den igangværende behandling.

Cardiovaskulære trombotiske hændelser

Rådgiv patienterne at være opmærksomme på symptomer på kardiovaskulære trombotiske hændelser, herunder brystsmerter, åndenød, svaghed eller taleforstyrrelser, og at rapportere ethvert af disse symptomer til deres sundhedspersonale med det samme.

Gastrointestinal blødning, ulceration og perforation

Rådgiv patienterne til at rapportere symptomer på ulceration og blødning, herunder epigastriske smerter, dyspepsi, melena og hematemesis til deres sundhedspersonale. I forbindelse med samtidig brug af lavdosis aspirin til hjerteprofylakse skal patienterne informeres om den øgede risiko for og tegn og symptomer på GI-blødning.

Hepatotoksicitet

Informér patienterne om advarselstegn og symptomer på hepatotoksicitet (f.eks. kvalme, træthed, sløvhed, pruritus, diarré, gulsot, ømhed i højre øvre kvadrant og “influenzalignende” symptomer). Hvis disse opstår, skal patienterne instrueres i at stoppe FELDENE og søge øjeblikkelig medicinsk behandling.

Hjertesvigt og ødemer

Rådgiv patienterne at være opmærksomme på symptomer på kongestivt hjertesvigt, herunder åndenød, uforklarlig vægtøgning eller ødemer, og at kontakte deres sundhedspersonale, hvis sådanne symptomer opstår.

Anafylaktiske reaktioner

Informér patienterne om tegnene på en anafylaktisk reaktion (f.eks, vejrtrækningsbesvær, hævelse af ansigt eller hals).Instruer patienterne om at søge øjeblikkelig nødhjælp, hvis disse opstår .

Seriøse hudreaktioner

Rådgiv patienterne at stoppe FELDENE øjeblikkeligt, hvis de udvikler nogen form for udslæt, og at kontakte deres sundhedsplejerske så hurtigt som muligt.

Fertilitet hos kvinder

Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale, der ønsker graviditet, at NSAID’er, herunder FELDENE, kan være forbundet med en reversibel forsinkelse af ægløsning.

Fetaltoksicitet

Informér gravide kvinder om at undgå brug af FELDENE og andre NSAID’er fra 30 ugers gestation på grund af risikoen for for tidlig lukning af fosterets ductus arteriosus .

Undgå samtidig brug af NSAID’er

Informér patienter om, at samtidig brug af FELDENE med andre NSAID’er eller salicylater (f.eks, diflunisal, salsalat) ikke anbefales på grund af den øgede risiko for gastrointestinal toksicitet og ringe eller ingen forøgelse af virkningen. Advarér patienterne om, at NSAID’er kan være til stede i “håndkøbsmedicin” til behandling af forkølelse, feber eller søvnløshed.

Brug af NSAID’er og lavdosisaspirin

Informer patienterne om, at de ikke må bruge lavdosisaspirin samtidig med FELDENE, før de har talt med deres sundhedspersonale .

Nonklinisk toksikologi

Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten

Carcinogenese

Langtidsstudier på dyr er ikke blevet udført for at karakterisere piroxicams carcinogene potentiale.

Mutagenese

Piroxicam var ikke mutagent i en Ames bakteriel omvendt mutationsundersøgelse eller i en dominant letal mutationsundersøgelse hos mus og var ikke klastogen i en in vivo kromosomaberrationsundersøgelse hos mus.

Fertilitetsforringelse

Reproduktionsundersøgelser, hvor rotter fik piroxicam i doser på 2, 5 eller 10 mg/kg/dag (op til 5 gange den maksimale anbefalede humane dosis på 20 mg baseret på mg/m2 kropsoverflade), viste ingen forringelse af han- eller hunnernes fertilitet.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Risikoresumé

Anvendelse af NSAID’er, herunder FELDENE, i tredje trimester af graviditeten øger risikoen for for tidlig lukning af den føtale ductus arteriosus. Undgå brug af NSAID’er, herunder FELDENE, hos gravide kvinder fra 30 gestationsuger (tredje trimester).

Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af FELDENE hos gravide kvinder.

Data fra observationsstudier vedrørende potentielle embryofetale risici ved brug af NSAID’er hos kvinder i første eller andet trimester af graviditeten er ufyldestgørende. I den generelle amerikanske befolkning har alle klinisk anerkendte graviditeter, uanset lægemiddeleksponering, en baggrundsrate på 2-4% for større misdannelser og 15-20% for graviditetstab.

I dyreforsøg med reproduktion hos rotter og kaniner var der ingen tegn på teratogenicitet ved eksponeringer på op til henholdsvis 5 og 10 gange MRHD. I rotteundersøgelser med piroxicam blev der observeret fetotoksicitet (postimplantationstab) ved eksponeringer 2 gange MRHD, og forsinket fødsel og en øget forekomst af dødfødsel blev observeret ved doser svarende til MRHD for piroxicam. På grundlag af dyredata er det blevet påvist, at prostaglandiner spiller en vigtig rolle for endometrial vaskulær permeabilitet, blastocystimplantation og decidualisering. I dyreforsøg resulterede administration af prostaglandinsyntesehæmmere, såsom piroxicam, i øget præ- og post-implantationstab.

Kliniske overvejelser

Arbejde eller fødsel

Der findes ingen undersøgelser af virkningerne af FELDENE under fødsel eller fødsel. I dyreforsøg har NSAID’er, herunderpiroxicam, hæmmet prostaglandinsyntesen, forårsager forsinket fødsel og øger forekomsten af dødfødsel.

Data

Dyredata

Gravidrotter, der fik piroxicam på 2, 5 eller 10 mg/kg/dag i organogeneseperioden (Gestationsdag 6 til 15), viste øget tab efter implantation med 5 og 10 mg/kg/dag piroxicam (svarende til henholdsvis 2 og 5 gange den maksimale anbefalede humane dosis , på 20 mg, baseret på et mg/m2 kropsoverfladeareal ). Der blev ikke konstateret nogen lægemiddelrelaterede udviklingsanormaliteter hos afkommet. Toksiciteten i mave-tarmkanalen var øget hos drægtige rotter i sidste trimester af drægtigheden sammenlignet med ikke-drægtige rotter eller rotter i de tidligere trimester af drægtigheden. Drægtige kaniner, der fik indgivetpiroxicam med 2, 5 eller 10 mg/kg/dag i organogeneseperioden (Gestationsdag 7 til 18), viste ingen lægemiddelrelaterede udviklingsanomalier hos afkommet (op til 10 gange MRHD baseret på en mg/m2 BSA).

I en undersøgelse af den præ- og postnatale udvikling, hvor drægtige rotter fik piroxicam på 2, 5 eller 10 mg/kg/dag på gestationsdag 15 gennem fødslen og fravænning af afkommet, blev der observeret nedsat vægtøgning og død hos moderkatte ved 10 mg/kg/dag (5 gange MRHD baseret på en mg/m2 BSA) fra og med gestationsdag 20.Behandlede moderfødder viste peritonitis, adhæsioner, maveblødning, hæmoragisk enteritis og døde fostre in utero. fødsel blev forsinket, og der var en øget forekomst af dødfødsler i alle piroxicam-behandlede grupper (ved doser svarende til MRHD). Den postnatale udvikling kunne ikke vurderes pålideligt på grund af manglende pleje af moderen som følge af alvorlig maternel toksicitet.

Atmning

Risikoresumé

Begrænsede data fra 2 offentliggjorte rapporter, der omfattede i alt 6 ammende kvinder og 2 spædbørn, viste, atpiroxicam udskilles i modermælk med ca. 1 % til 3 % af moderens koncentration. Der skete ingen ophobning af piroxicam i mælk i forhold til den i moderens plasma under behandlingen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moderens kliniske behov for FELDENE og eventuelle potentielle negative virkninger på det ammede spædbarn fra FELDENE eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Infertilitet

Kvinder

Baseret på virkningsmekanismen kan brugen af prostaglandinmedierede NSAID’er, herunder FELDENE, forsinke eller forhindre bristning af ovariefollikel, hvilket har været forbundet med reversibel infertilitet hos nogle kvinder.Offentliggjorte dyreforsøg har vist, at administration af prostaglandinsyntesehæmmere har potentiale til at forstyrre den prostaglandinmedierede follikelruptur, der er nødvendig for ægløsning. Små undersøgelser af kvinder, der er behandlet med NSAID’er, har også vist en reversibel forsinkelse af ægløsningen. Overvej at trække NSAID’er, herunder FELDENE, tilbage hos kvinder, der har problemer med at blive gravide, eller som er under udredning for infertilitet.

Pædiatrisk brug

FELDENE er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter. FELDENEs sikkerhed og effektivitet er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Ældre patienter har sammenlignet med yngre patienter større risiko for NSAID-associerede alvorlige kardiovaskulære, gastrointestinale og/eller nyrebiologiske bivirkninger. Hvis den forventede fordel for den ældre patient opvejer disse potentielle risici, skal man starte doseringen i den lave ende af doseringsintervallet og overvåge patienterne for bivirkninger.