Farmakologi af ufraktioneret heparin

Dette lægemiddel er en fast bestanddel af antikoagulationen på intensivafdelingen, og man gør klogt i at blive meget fortrolig med dets egenskaber.

Kemiske egenskaber og molekylestruktur

Heparin er en heterogen blanding af mucopolysaccharider, kaldet glykosaminoglykaner.

Det er i det væsentlige et polymeriseret disaccharid, en stivelse.

Hvert gentaget disaccharid er varierende sulfateret. Her er et billede, som jeg har revet fra Wikipedia:

Da disaccharidpolymererne er af varierende længde, har heparin en gennemsnitlig molekylvægt på 3 til 30 kDa. Medmindre det er fraktioneret, i hvilket tilfælde man kan kontrollere, at man kun har den lavmolekylære version.

Dets polymerlængde er virkelig meget meget tilfældig, hovedsagelig fordi heparin på dit hospital stammer fra kvæglunge eller svinetarm, og disse dyr er stort set uinteresseret i kvalitetskontrol af industriel kemi. Den første heparin blev faktisk fremstillet af leverceller fra hunde i 1916 af en medicinstuderende på andet år.

Hvad fanden er en “enhed” heparin?

En enhed heparin er den mængde, der er nødvendig for at holde 1 ml katteblod flydende i 24 timer ved 0 grader Celsius. Denne usædvanligt dyrevenlige definition stammer fra en WH Howell, som lod noget katteblod ligge i køleskabet natten over. Det størkede ikke – det størkede halvt – men det forblev alligevel flydende. I dag bruger den internationale heparinstandard fårplasma, formentlig fordi får er lettere at fange og udbløde.

Kemiske slægtninge

Jeg formoder, at det er de fraktionerede hepariner (f.eks. Enoxaparin).

Funktionelle slægtninge er alle de andre indirekte trombinininhibitorer, blandt hvilke Fondaparinux

Administration og absorption

Det gives typisk intravenøst, eller subkutant (hvorfra det gradvist dissocieres).

• • Den subkutane indgiftsvej tager 1-2 timer før den maksimale effekt er nået.

Dernæst er dets fordelingsvolumen 40-70 ml/kg og er i det væsentlige begrænset til det intravaskulære volumen.

Det trænger ikke gennem placenta, hvilket gør det særligt nyttigt under graviditet.

Hvad sker der, hvis jeg drikker det?

Oral heparin har en meget dårlig biotilgængelighed. Det er et for stort molekyle, og dets ladning er for negativ til at blive absorberet let. Af denne grund fordeles det næsten udelukkende i det cirkulerende volumen. Modige mænd har forsøgt at lave mad med heparin for at gøre det mere oralt biotilgængeligt. Derudover har 45 modige personer drukket 20.000 enheder heparin og derefter ladet deres APTT blive testet – det viser sig, at den stiger med 2,3 sekunder i gennemsnit, hvilket ikke er meget, men som viser, at der er en vis absorption. Undersøgelsen er ikke tilgængelig for mig, men jeg vil gerne høre fra en frivillig om, hvordan heparinen smagte.

Metabolisme og clearance

Der er 2 mekanismer: hurtig mætbar clearance og langsom første ordens clearance.

Halveringstiden afhænger af dosis.

Ved lavere doser, er halveringstiden meget kort (fordi det meste af den heparin, der gives som infusion, binder sig direkte til makrofager og endothelceller, hvor det bliver depolymeriseret). Denne mekanisme bliver mættet ved højere doser, og eliminationen bliver langsommere med en hastighed, der er relateret til dosis.

Rapid Saturable Zero-Order Clearance:

• På grund af binding til heparinbindende proteiner, makrofager og endothelceller.
• Sådan bundet bliver heparin ubrugeligt og depolymeriseres til sidst.
• Dette er den lineære elimination af nul-orden, der ses ved lave doser.

Langsom Clearance af første orden:

• Renal udskillelse … måske? For at være ærlig, er det sandsynligvis ikke renal. Efter store doser udskilles en lille mængde i urinen.
• MIMS indrømmer i øjeblikket, at “heparins metaboliske skæbne er dårligt forstået”, men nævner, at det reticuloendotheliale system kan spille en rolle i seponering og ødelæggelse af heparin.

Virkningsmekanisme

Heparin er til stede i kroppen i mastcellers sekretoriske granula. Det findes også i talrige dyr, herunder forskellige hvirvelløse dyr, som ikke har noget, der bare tilnærmelsesvis ligner den menneskelige koagulationskaskade. Hvilket er underligt.
Så ingen ved egentlig præcis, hvad dets formål er.
Men hos mennesker…

Heparin øger aktiviteten af antithrombin-III med en faktor 1000.

Det gør det ved at binde sig til antithrombin III og få det aktive sted til at undergå en konformationsændring.

I mit barnlige diagram repræsenterer bortflagningen af Antithrombin-III’s molekylære hale den øgede tilgængelighed af det aktive sted.

Sådan aktiveret inaktiverer Antithrombin-III flere faktorer – men især Xa og IIa (trombin).

Nu kommer vi til et vigtigt punkt.

Dette ligger til grund for forskellen i farmakokinetikken af heparin med lav molekylvægt og ufraktioneret heparin.

Sammenfattende kan man altså sige, at ufraktioneret heparin påvirker trombin, mens heparin med lav molekylvægt kun påvirker Xa.

Dette forklarer også, hvorfor måling af APTT ikke vil fortælle dig, om din clexandosis er terapeutisk.

Det ufraktionerede heparin påvirker også aktiviteten af faktor 9, men ikke aktiviteten af faktor 7. Således påvirkes de intrinsiske og fælles veje, hvilket øger APTT’en. Den ekstrinsiske vej er upåvirket, og PT’en stiger ikke særlig meget. Da thrombin ikke påvirkes af lavmolekylær heparin, forbliver APTT stort set uændret.

Brugsanvisninger

• Jamen, det er antikoagulation, som er et meget større emne. APTT-overvågning er det vigtigste spørgsmål.
• Kort sagt anvendes heparin til DVT-profylakse, behandling af trombose og tromboembolisme, ved akutte koronarsyndromer og til vedligeholdelse af langsomt flydende dialysekredsløb.
• Den farmakologiske behandling af DVT under graviditet har tidligere hvilet på ufraktioneret heparin. PROTECT-undersøgelsen, som sammenlignede ufraktioneret med LMWH, fandt ikke megen forskel i DVT-raten (stadig omkring 5,6 %), men LMWH-gruppen havde færre PE’er, og der var en tendens til færre HITS.

Kontraindikationer

• Hvis det giver blødning, får det dig til at genoverveje heparin. Dette opsummerer i store træk kontraindikationerne ud fra et praktisk synspunkt. Overhængende trussel om invasive indgreb er den vigtigste kontraindikation.
• Den eneste absolutte kontraindikation er en tidligere historie med HIT eller HITT.

Interaktioner

Afortset fra den dumt åbenlyse tendens til at øge blødningsrisikoen hos personer, der også er antikoaguleret med en anden form for antikoagulerende medicin, har heparin kun få ægte farmakologiske interaktioner:

Virkningen af heparin forstærkes af	Virkningen af heparin modvirkes af
Hydroxycholoroquine	Antihistaminer
Probenecid	Digoxin
Natriumvalproat	Tetracykliner
		Vitamin C
	Nicotin

Chroniske komplikationer

Heparin-Induced Thrombocytopenia Syndrome (HITS) plus Heparin-Induced Thrombocytopenia and Thrombosis Syndrome (HITTS)

• • Immunmedieret trombocytopeni godt diskuteret af Franchini i 2005
    • • • • Høj hyppigst associeret med ufraktioneret heparin
          • Høj hyppigst hos ældre; uhørt hos børn
          • Hjerte- og ortopædkirurgiske patienter har større risiko
          • Typisk forekommer det 5-10 dage efter start af heparin

• • Findes i 2 varianter: type 1 og type 2.

Når din patient har HIT, bør han stadig være antikoaguleret.

Direkte trombinininhibitorer er den foretrukne behandling.

Andre virkninger af kronisk heparinbrug

• Osteopeni
  • Heparin aktiverer af en eller anden grund osteoklaster, og knogleresorptionen øges.
• Mineralokortikoidmangel
  • Heparin synes at modvirke virkningerne af ACTH
• Mærkelige bivirkninger
  • Alopeci- hvem ved hvordan.
  • Hævelse af AST og ALT – hvem ved hvorfor.

Akut toksicitet og overdosering

• Den vigtigste akutte bivirkning er blødning. Meget få mennesker er virkelig allergiske over for heparin.
• Hudnekrose kan forekomme på de subkutane injektionssteder på grund af trombose i små kar.

Håndtering af akut toksicitet

Hvis man har overdoseret sin heparinisering, vil th APTT stige dramatisk, og man mya have en eller anden form for blødningskomplikationer. Man kan blive taget i at tænke: “Jeg ville ønske, at jeg kunne sætte koagulationskaskaden i gang igen”. Dette kan gøres med protamin.

REGERING AF HEPARINISERING med protaminsulfat

• 1 mg reverserer 100 enheder
• Ingen mere end 50 mg på én gang
• Det gives SLØST som IV-infusion

Farerne ved protamin

Protaminsulfat er langt fra godartet. Det er et fremmed, usædvanligt stof – et stærkt alkalisk polypeptid, som binder sig irreversibelt til stærkt surt heparin og derved mindsker dets antikoagulerende virkning på antithrombin-3. I latterlige doser vil protamin imidlertid selv virke som antikoagulant.

I blandt de mange bivirkninger kan nævnes følgende:

• Katastrofal hypotension på grund af vasodilatation, som heldigvis er kortvarig (kun ca. 3-4 min) – dette synes at være resultatet af systemisk histaminfrigivelse, der udløses på en slags direkte-komplement-aktiverende måde af de cirkulerende heparin-protamin-komplekser
• Pulmonal hypertension på grund af den lokaliserede vasokonstriktoriske aktivitet af tromboxan, aktiveret af en anafylaktoid reaktion på protamin
• Anafylaksi (det er trods alt et fiskeprodukt)

Resistens over for heparinbehandling

Der er situationer, hvor store mængder IV-heparin ikke formår at øge APTT’en trods alle dine anstrengelser. Man kan kalde dette “heparinresistens” eller “heparininsensitivitet”.

Der er flere grunde til, at man kan være resistent over for heparin:

• Øget heparinbindende proteinniveau (alle er akutfasereaktanter)
• Lavt antithrombin-III-niveau (i.dvs. intet for heparin at binde)
• Øget heparinclearance (f.eks. ved leversygdom)
• Høje faktor VIII-niveauer

UpToDate tilbyder en god artikel om antithrombin III-mangel. Enten kan du arveligt ikke syntetisere nok af det, eller også er din lever så skadet, at den ikke kan producere nok. Eller også er det blevet brugt op på en eller anden måde, f.eks. i forbindelse med DIC, MAHA eller i et bypass-kredsløb. Endelig er det muligt, at du mister det sammen med andre proteiner via dine utætte nefrotiske nyrer.

Behandlingen af AT-III-mangel er, forudsigeligt nok, tilskud med AT-III.

Hvis den dyre rensede faktor ikke er tilgængelig, vil FFP være tilstrækkeligt.

Effektiv koagulation af den heparinresistente patient

Der er flere strategier, man kan anvende. Det specifikke valg afhænger af, hvad der præcist er årsag til heparinresistensen.

Der findes nogle gode artikler om dette. De fleste af dem berører ikke rutinemæssig antikoagulation af en tilfældig patient, der tilfældigvis får eskalerende doser heparin; jeg formoder, at man generelt antager, at man fortsætter med at eskalere dosis, indtil de terapeutiske mål er opfyldt. Der er imidlertid situationer, hvor antikoagulation er af afgørende betydning, og et sådant scenario er det kardiopulmonale bypass-kredsløb.

– Skift til lavmolekylær heparin, i stedet for ufraktioneret heparin
– Giv kryopræcipitat og/eller frisk frosset plasma (hvis der er bekræftet ATIII-mangel )
– Giv antitrombin III-koncentrat

Og man kan overveje at bruge noget andet, f.eks. en direkte trombinhæmmer (hirudin eller argobatran)