Første metatarsale knogle

Heterotopisk knogledannelse/ektopisk forkalkning

Sygdomme med heterotopisk ossifikation er sygdomme, hvor knogle udvikles uden for skelettet og i blødt væv (Tabel 18-13C).53 Dysregulering af differentierings- og modningsprocesserne gør det muligt for prækursorceller at udvikle sig som osteoblaster, der derefter producerer normal endochondral eller membranknogle, men på unormale, ekstraskeletale steder. Sporadisk heterotopisk knogledannelse forekommer på steder med alvorlige sår og forbrændinger, efter rygmarvsskader og i områder med tryksår. Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP, MIM 135100) er en invaliderende lidelse med ektopisk knogledannelse, der kan udvikles spontant eller på skadesteder og fører til ankylose af alle større led, som alvorligt begrænser mobiliteten53,487 . Den er karakteriseret ved progressiv ektopisk ossifikation af skeletmuskulatur og bindevæv (fascia, sener, ligamenter), der fører til immobilitet og fusion af underkæben, nakken, rygsøjlen, hofterne og andre led og udvikling af et “andet skelet”, der omslutter og indespærrer kroppen. Forstyrrelsen kan være til stede ved fødslen og viser sig ofte ved 5-årsalderen. FOP er også forbundet med medfødte abnormiteter i storetåerne (hallux valgus, misdannede første mellemfodsknogler, monophalangisme), karakteristiske ansigtstræk (langt smalt ansigt, lille underkæbe, lavt placerede ører), døvhed, skaldethed i hovedbunden og let udviklingsforsinkelse.488 Mikroskopisk er der tale om normal, men ektopisk endokondral osteogenese, som opstår efter en forudgående inflammatorisk fase, der udvikler sig enten uden traumer eller efter mindre skader som f.eks. en immunisering; det patologiske forløb går gennem faserne monocytær infiltration, muskelfibredegeneration, fibrøs proliferation, angiogenese, chondrogenese og osteogenese.53 Selv om FOP normalt er sporadisk, fordi de ramte personer sjældent reproducerer sig, kan det overføres som et autosomalt dominerende træk. Denne sygdom skyldes primært en meget specifik (c.617G > A-overgang, der fører til Arg206His) mutation i ACVR1 (der koder for activin A-receptor, type-1); en anden beskrevet ACVR1-mutation hos patienter med klassisk FOP er c.744G > C-transversion, der fører til Arg258Ser.53,489 Aktiviner er medlemmer af TGFβ-superfamilien, der omfatter de knoglemorfogenetiske proteiner (BMP’er) sammen med inhibinerne og den mullerianske ductus inhibiting factor. ACVR1 koder for en type I BMP-receptor, der udtrykkes i chondrocytter og osteoblaster.53 Arg206His-mutationen i ACVR1 befinder sig i krydset mellem receptorens cytoplasmatiske glycin-serinaktiverings- og tyrosinkinase-domæner og resulterer i et konstitutivt aktivt BMP-type I-receptorprodukt, der signalerer gennem SMAD- og mitogenaktiveret proteinkinase-transduktionsvejene for at lede den pluripotente mesenkymale stamme ind i den chondrogene vej, der fører til (ektopisk) endochondral ny knogledannelse. BMP’er alene er i stand til at stimulere fuldstændig endokondral osteogenese på ektopiske steder.490 Patienter med kliniske varianter af FOP og andre ACVR1-mutationer end Arg206His og Arg258Ser er blevet beskrevet; de er blevet klassificeret som dem med FOP plus abnormiteter i hjernen, øjet eller knoglemarven eller dem med FOP-varianter – enten uden abnormiteter i storetåerne eller med mindre alvorlig heterotopisk osteogenese; patienter med mutationer i codon 328 har varieret i sværhedsgrad fra klassisk til sent indstillet FOP; patienter med en Arg201Ile-mutation i ACVR1 har voksen debut af ekstraskeletal ossifikation og normale tæer.53,491 Behandlingen af disse patienter er primært symptomatisk og palliativ i det omfang, det er muligt, selv om immunosuppression kan mindske intensiteten af ekstraskeletal ossifikation.53,492

Progressiv osseøs heteroplasi (POH, MIM 166350) er karakteriseret ved flere foci (krop, ekstremiteter eller fingre) af fedtvævsassocieret dermal intramembranøs knogledannelse (osteoma cutis), der begynder i spædbarnsalderen uden nogen lokal skade eller inflammatorisk insult.53 Læsionerne kan være asymptomatiske eller smertefulde. Med tiden udvikler den heterotopiske ossifikation sig til skeletmuskulatur og dybt bindevæv og kan inkorporeres i skeletknogle. POH overføres som et autosomalt dominerende træk og forekommer hos både drenge og piger; det skyldes inaktiverende mutationer af GNAS-allelen, der normalt nedarves fra faderen.493,494 Fædreneoverførsel af muteret GNAS er forbundet med betydelig intrauterin vækstbegrænsning og mere alvorlige kliniske manifestationer af POH, end når GNAS-mutationen overføres fra moderen.494 Identiske mutationer i GNAS kan klinisk manifestere sig som enten POH, pseudohypoparathyroidisme (PHP) eller pseudopseudohypoparathyroidisme (PPHP) hos forskellige medlemmer af samme familie (f.eks. 1 bp del, 725C); alle disse sygdomme er forbundet med subkutan (dermal) forbening (som tidligere omtalt). Patienter med POH har imidlertid ikke fysiske træk af Albright’s hereditær osteodystrofi og er heller ikke hormonresistente. Der findes i øjeblikket kun symptomatisk behandling af patienter med POH.

Extraskeletal forkalkning/ossetfikation kan forekomme sporadisk i en række hyperkalcemiske, hyperfosfatemiske eller dystrofiske tilstande (nyresvigt, hypo- og hyperparathyroidisme, sarkoidose, efter cellelysis induceret af kræftkemoterapi, subkutan fedtnekrose, dermatomyositis, åreforkalkning) samt i specifikke sygdomme (f.eks, pseudohypoparathyroidisme type IA, McCune-Albright syndrom).495 Familiær tumoral calcinose er en lidelse, der er karakteriseret ved aflejring af krystaller af basisk calciumphosphat i blødt væv, periartikulære rum og til tider i knogler. Der er beskrevet hyperfosfatemiske og normofosfatemiske former af familiær tumorkalcinose. Hyperfosfatemisk familiær tumorkalcinose viser sig i barndommen med tilbagevendende knoglesmerter, omfattende og store kutane, periartikulære og vaskulære aflejringer af calciumfosfat; hos nogle patienter kan de ektopiske forkalkninger være begrænset til øjenlågene; den er radiografisk karakteriseret ved kortikal hyperostose, periostal reaktion og mineralaflejringer omkring store led, især hofter og skuldre.496,497 Mikroskopisk er der en histiocytisk reaktion med dannelse af forkalkede bursa-lignende strukturer.498 Laboratorieundersøgelser afslører markant hyperfosfatæmi og relativ hypofosfataturi på grund af øget renal tubulær reabsorption af fosfat og uhensigtsmæssigt normale eller forhøjede serumcalcitriolniveauer, fordi PTH-sekretionen trods hyperfosfatæmi ikke er øget, og syntesen af calcitriol og den intestinale calciumabsorption fortsætter. Forstyrrelsen skyldes et funktionelt tab af FGF23-virksomheden og dermed uhindret renal tubulær reabsorption af fosfat. Patofysiologien i denne lidelse er således et spejlbillede af den patofysiologi, der er forbundet med X-bundne og autosomalt dominerende former for hypofosfatæmisk rakitis og tumorinduceret osteomalaci, hvor der er overdreven FGF23-produktion og -aktivitet, hvilket fører til hyperfosfataturi og deraf følgende hypofosfatæmi, rakitis og osteomalaci. Hyperfosfatatematisk familiær tumorkalcinose er genetisk heterogen. Homozygote inaktiverende mutationer (Ser71Gly; Met96Thr, Ser129Phe) i FGF23 er blevet identificeret hos patienter med denne lidelse; i fravær af FGF23 er den renale tubulære resorption af filtreret fosfat uhindret.496 Mere almindeligt påvist hos patienter med hyperfosfatematisk familiær tumorkalcinose er bialleliske tab af funktionelle mikrodeletioner, splejsesteder og missense- eller nonsense-mutationer (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop) i GALNT3 (UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamin: polypeptid N-acetylgalactosaminyltransferase 3).499 Produktet af GALNT3 er en glykosyltransferase, der initierer O-glykosylering, hvor N-acetylgalactosamin er det første sukkerstof i sidekæden, et trin, der er afgørende for sekretion af intakt og funktionel FGF23. Manglende O-glykosylering af FGF23 ved Thr178 i Golgi-apparatet muliggør hurtig intracellulær spaltning mellem Arg179 og Ser180 til biologisk inaktive amino- og carboxylterminale fragmenter.500 Serumkoncentrationer af intakt FGF23 er lave eller ikke påviselige, mens carboxylterminale FGF23-niveauer er forhøjede hos patienter med familiær tumorkalcinose som følge af en af genmutationerne. Behandling med et oralt fosfatbindemiddel og kulsyreanhydrasehæmmeren acetazolamid har resulteret i hyperfosfataturi og reabsorption af ektopiske forkalkninger uden ændring i serumfosfat- eller calciumkoncentrationer.501 Hyperostosis hyperphosphatemia syndromet (MIM 610233) er en klinisk variant af familiær tumorkalcinose og skyldes også mutationer i enten FGF23 eller GALNT3; symptomer og tegn kan gå forud for udviklingen af den mere typiske fænotype af familiær tumorkalcinose.499,500 Hyperfosfatematisk familiær tumorkalcinose er også blevet tilskrevet en homozygot tab af funktion-mutation (His193Arg) i KL, der koder for α-klotho, en cofaktor, der er nødvendig for interaktion mellem FGF23 og dets receptor i nyretubulus502. Normofosfatematisk familiær tumorkalcinose er en form for dystrofisk forkalkning, da inflammatoriske læsioner altid går forud for ektopisk forkalkning, som skyldes inaktiverende mutationer (Arg344Stop, Lys1495Glu) i SAMD9 (der koder for sterilt alfa-motivdomæne-holdigt protein 9), et protein med 1589 aminosyrer, der regulerer celledeling, motilitet og lang levetid.503 SAMD9-generering reagerer på tumornekrosefaktor-alfa (TNFα) og interferon-gamma (IFNγ) og regulerer ekspressionen af EGR1 (MIM 128990), en transkriptionsfaktor, der kontrollerer ekspressionen af TGFB1 og er involveret i cellemigration, inflammation og vævsforkalkning.504