Exondys 51 (eteplirsen) – Muskeldystrofi Nyheder

Exondys 51 (eteplirsen eller AVI-4658), der er udviklet af Sarepta Therapeutics, er den første behandling, der er godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse (FDA) til en specifik gruppe af patienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD). Disse patienter – 13 % af den samlede Duchenne-population – har gen-deletioner, der er modtagelige for skipping af exon 51.

Exondys 51 er designet til at behandle den underliggende årsag til DMD.

Sådan fungerer Exondys 51

Gener består af exoner og introner. Exons er strækninger af DNA, der bærer instruktioner, eller kodningsregioner, der er nødvendige for at fremstille et protein. Introns er regioner, der ikke koder for protein. For at et protein kan fremstilles korrekt, transskriberes genet først til et såkaldt messenger RNA-molekyle (mRNA). Dette sker i to trin. Hele genet med exons og introns transskriberes først til pre-mRNA, som derefter gennemgår processen med splejsning. Under splejsningsprocessen fjernes intronerne, og exonerne sættes sammen, hvorved det modne mRNA-molekyle dannes. Sekvensen af koden (læserammen) i det modne mRNA er afgørende for den korrekte syntese af proteinet.

DDM skyldes mutationer i DMD-genet, som bærer instruktionerne til fremstilling af dystrofin. Dette protein stabiliserer muskelvævet og er nødvendigt for en korrekt muskeludvikling og -funktion. DMD-genet har 79 exoner.

Somme genetiske mutationer i DMD-genet medfører, at visse regioner i dystrofin-genet slettes, hvilket forstyrrer læserammen for det modne mRNA. Dette resulterer i sidste ende i produktionen af et dysfunktionelt, eller ikke fungerende, dystrofinprotein. I nogle tilfælde kan fjernelsen af et af DMD-genets exoner, exon 51, sammen med intronerne under splejsningsprocessen korrigere læsningsrammen for det modne mRNA, der koder for dystrofin, ved at fjerne et exon 51. Det gør det lettere at fremstille et kortere, men stadig funktionelt protein. Denne fremgangsmåde kaldes exon-skipping.

Exondys 51 er en kæde af nukleotider – DNA’s byggesten – som binder sig til exon-51 og udløser dets excision under splejsningsprocessen. Terapien hjælper i sidste ende med at producere et fungerende dystrofinprotein.

Den exon-springende behandling gives intravenøst (gennem venerne) som en injektion én gang om ugen.

Exondys 51 i kliniske forsøg

I et klinisk fase 2-forsøg (NCT00844597) blev sikkerheden og virkningen af Exondys 51 testet hos 19 Duchenne-patienter i alderen 5 til 15 år med DMD-mutationer, der er modtagelige for exon 51-skipning. Dosiseskaleringsundersøgelsen startede med 0,5 mg Exondys 51 pr. kg af patientens kropsvægt og blev øget til 1, 2, 4, 10 og 20 mg pr. kg. Behandlingen blev givet i ugentlige IV-injektioner i i alt 12 uger. Der blev foretaget muskelbiopsier ved undersøgelsens start og efter afslutning af behandlingen. Syv patienter reagerede på behandlingen, idet deres dystrofinniveauer steg fra 8,9 % ved baseline til 16,4 % efter behandlingen. Generelt blev behandlingen godt tolereret. Muskelbiopsier viste også reduceret inflammation i muskelvævet efter behandlingen.

Sikkerheden og virkningen af Exondys 51 blev evalueret hos personer med DMD i fremskredent stadium i et klinisk fase 2-studie (NCT02286947). I alt 24 patienter med en gennemsnitsalder på 12,9 år blev rekrutteret på flere forskellige steder i USA. Deltagerne fik 30 mg pr. kg kropsvægt af Exondys 51 en gang om ugen i 96 uger. Hovedformålet med denne undersøgelse var at identificere eventuelle bivirkninger i forbindelse med behandlingen. De mest alvorlige bivirkninger, der blev rapporteret, var kardiovaskulære problemer, hånd- og foddeformiteter, skoliose og nyrelidelser. Detaljerede resultater fra dette forsøg afventes.

En anden fase 2-undersøgelse (NCT02420379) testede Exondys 51 hos drenge med Duchenne i tidligt stadie. I alt 33 deltagere i alderen 4 til 6 år blev indskrevet til undersøgelsen på flere forskellige steder i Europa. Patienterne blev opdelt i to grupper baseret på de typer DMD-mutationer, de havde: kontrolgruppen, der bestod af patienter, som ikke kunne skippes for exon 51, og patienter, som kunne skippes for exon 51. Den behandlede gruppe fik 30 mg pr. kg Exondys 51 en gang om ugen i 96 uger. Dystrofinniveauet og eventuelle bivirkninger af behandlingen blev vurderet som det primære resultat. Forsøget blev afsluttet i december 2018, og resultaterne afventes.

Forskere gennemførte et fase 2-forsøg (NCT01396239) og et opfølgningsforsøg (NCT01540409) for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af Exondys 51 til at lindre lungesymptomer hos personer med Duchenne. I alt 12 patienter blev inkluderet i undersøgelserne og blev behandlet med enten 30 eller 50 mg Exondys 51 pr. kg af deres kropsvægt i over fem år. Resultaterne viste, at sammenlignet med det naturlige forløb af DMD oplevede patienter, der blev behandlet med Exondys 51, et betydeligt langsommere fald i åndedrætsfunktionen. Behandlingen viste sig generelt at være sikker og veltolereret af deltagerne.

Et igangværende fase 2-forsøg (NCT03218995) evaluerer sikkerheden, virkningen og tolerabiliteten af Exondys 51 hos mandlige spædbørn med DMD i alderen 6 til 48 måneder. Undersøgelsen vil også vurdere den måde, hvorpå kroppen bearbejder Exondys 51 (farmakokinetik). Behandlingen vil blive administreret i ca. 96 uger. Dette dosis-eskaleringsstudie vil vurdere stigende doser af Exondys 51, startende fra 2 mg pr. kg og stigende til 4, 10, 20 og 30 mg pr. kg over tid. Forsøget har afsluttet rekrutteringen og forventes afsluttet i marts 2021.

I et fase 3-studie (NCT02255552) blev effekten af Exondys 51-behandling af Duchenne-patienter med en mutation, der er modtagelig for exon 51-skipping, undersøgt. Deltagerne fik en intravenøs infusion af 30 mg pr. kg Exondys 51 en gang om ugen i 96 uger. De blev derefter overført til en langtidseffektundersøgelse i de næste 48 uger. De mest almindelige bivirkninger, der er rapporteret i denne undersøgelse indtil videre, var balanceforstyrrelser og opkastninger. Der er endnu ikke offentliggjort nogen resultater.

Sarepta har planlagt et nyt fase 3-studie (NCT03992430), som vil bestå af 2 dele. Den første vil være et åbent dosiseskaleringsforsøg, hvor man undersøger højere doser end de tidligere anvendte 30 mg pr. kg hos 8 patienter, der er modtagelige for exon 51-skipping-behandling. Del 2 af undersøgelsen vil være et dobbeltblindet, dosisbestemmende og dosiskomparativt forsøg (sammenligning med doseringen på 30 mg pr. kg) på anslået 144 patienter. Begge dele af undersøgelsen vil undersøge behandlingens sikkerhed, effekt og farmakokinetik.

Andre oplysninger

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) nægtede markedsføringstilladelse for Exondys 51 i Europa med henvisning til begrænsninger i undersøgelsen, herunder en lille undersøgelsespopulationsstørrelse, manglende sammenligning med placebo og brug af historiske data.

FDA gav i 2016 en fremskyndet godkendelse af Exondys 51 til DMD-patienter med en bekræftet mutation i dystrofin-genet, der er modtagelig for exon 51-skipping.

Sidst opdateret:

Nov. 27, 2019

***

Muscular Dystrophy News er udelukkende et nyheds- og informationswebsted om sygdommen. Det giver ikke medicinsk rådgivning, diagnose eller behandling. Dette indhold er ikke beregnet til at erstatte professionel lægelig rådgivning, diagnose eller behandling. Søg altid råd hos din læge eller andre kvalificerede sundhedspersoner med alle spørgsmål, du måtte have vedrørende en medicinsk tilstand. Bortse aldrig fra professionel lægelig rådgivning eller forsinke at søge den på grund af noget, du har læst på dette websted.