Etnofarmakologi

Naturlige produkter er døde – længe leve naturprodukter!

Vi er glade for at skrive dette forord til Innovative Approaches in Drug Discovery: Ethnofarmacology, Systems Biology and Holistic Targeting af Bhushan Patwardhan og Rathnam Chaguturu. Begge redaktører er eksperter på deres områder, men endnu vigtigere er de originale tænkere. I betragtning af at innovation måske er den eneste måde at overleve “kreativ ødelæggelse”, som beskrevet af McKinseys Foster og Kaplan, er det vigtigt for læserne at vide, at Dr. Patwardhan og Chaguturu forstår dette behov fuldt ud. Som redaktørerne foreslår, viser denne bog den igangværende revolution inden for biomedicinsk forskning og udvikling (R&D), der rækker fra gårsdagens sygdoms- og målorienterede tankegang til morgendagens mere person- og fænotypeorienterede terapeutiske løsninger. Bogen tegner således en tilgang til “præcisionsmedicin”, der bygger på nutidens voksende fundament af videnskabelig indsigt, men som erkender, at “godt nok er aldrig godt nok”. På sit højdepunkt belyser det, der er dækket heri, det perspektiv, der er nødvendigt for at udnytte de nyeste multitarget-system-baserede tankegange til at opnå et bedre, mere holistisk resultat i sundhedsvæsenet. Den sidste del af den revolution, vi forudser inden for lægevidenskaben, vil blive talt i reddet liv, og hvert eneste af dem vil være et mirakel, der er muliggjort af visioner og kreativitet hos folk som redaktørerne og forfatterne af denne bog.

På et centralt niveau handler denne bog om “farmakognosie” og muligheden for, at dens genindførelse i de grundlæggende principper og den moderne praksis inden for biomedicinsk F&D kan give den nødvendige indsigt, der katapulterer den næste generation af lægemidler til succes. Hvad er farmakognosie? Hvis du kigger i en ordbog, vil du først se, at pharmacognosy udtales . Derefter vil du se, at det er et navneord, der betyder “en gren af viden, der beskæftiger sig med medicinske lægemidler, der er fremstillet af planter eller andre naturlige kilder”. Faktisk siges ordets oprindelse at gå tilbage til midten af 1800-tallet, fra “pharmaco”, som betyder “af lægemidler”, og “gnosis”, som betyder “viden”. Ud fra denne definition vil læseren med rette kunne konkludere, at farmakognosie i mange tilfælde omfatter studiet af naturprodukter. Som mangeårige studerende og praktikere inden for bioteknologi og farmaceutisk forskning og udvikling kender vi til farmakognosien, men mange af nutidens undervisere og forskere har glemt dens betydning. Nærværende bog er derfor endnu vigtigere for at rette op på et sådant betydeligt svigt i den institutionelle hukommelse.

Hvorfor er naturprodukter så vigtige? Naturprodukter har altid været en integreret del af en næsten uendelig molekylær mangfoldighed, der giver adgang til interessant biologi, og i løbet af vores karriere har vi været helt fremme i karakteriseringen og udfyldelsen af dette kemiske rum. Nylige skøn tyder på, at naturprodukter tegner sig for en stor del af de lægemidler, der er på markedet i dag. For eksempel konkluderede Newman og Cragg i deres analyse af kilderne til nye lægemidler for perioden fra 1940’erne til 2014, at omkring 50 % af de kræftmidler, der blev godkendt i denne periode, enten var naturprodukter eller lægemidler, der var direkte afledt af naturprodukter. Der findes talrige eksempler på naturprodukter og lægemidler, der er afledt af dem, i større afhandlinger om medicinalkemi. Alt i alt lyder det bestemt som et vigtigt område!

For et par årtier siden var mange af de førende lægemiddelvirksomheder, der længe har været førende inden for opdagelse og udvikling af naturprodukter, i høj grad førende. Roche var f.eks. særligt investeret i marine naturprodukter. Deres australske forskningsinstitut for marinfarmakologi opdagede en række interessante og usædvanlige, men stadig lægemiddellignende molekyler, herunder nukleosider som 1-methylisoguanosin, også kendt som doridosin. Doridosin bindes til adenosinreceptorer, et vigtigt lægemiddelmål på det tidspunkt og en klasse af mål, som stadig er genstand for igangværende forskning og udvikling i dag. Mange af os var fascineret af naturens kreativitet i udformningen af disse nye kemiske strukturer.

Da celle- og molekylærbiologi, genomforskning, screening med højt gennemløb og strukturbaseret designteknologi gjorde fremskridt i 1980’erne, 1990’erne og 2000’erne, var det efterhånden kun lægemidler med en selektiv aktivitet mod et isoleret molekylært mål, der var i høj kurs i medicinalindustrien. Selv om der i samme periode fortsat blev udviklet nye metoder til opdagelse af naturprodukter ved hjælp af teknologier som proteomik, faldt naturprodukterne som grundlag for opdagelse af lægemidler i de store medicinalvirksomheder (“Big Pharma”) i ugunst. Blandt andre faktorer viste det sig at være vanskeligt at foretage high-throughput-screening af naturproduktekstrakter, hvilket bidrog til, at Big Pharma gik væk fra naturprodukter. Faktisk var vi personligt vidne til lukningen af naturproduktindsatsen i løbet af vores karriere i et stort medicinalfirma i 1990’erne.

En anden grund til Big Pharmas exit fra naturproduktforskning var vanskelighederne ved at syntetisere store mængder af komplicerede organiske molekyler på en omkostningseffektiv måde. Discodermolid, en kræfthæmmende polyketidlacton med 13 stereogene centre isoleret fra en caribisk svamp, viste sig at være et sjældent eksempel på i det mindste en kemisk, om ikke en succes med hensyn til sikkerhed og effektivitet for mennesker på sidstnævnte front. Novartis krævede en syntese i mere end 30 trin for at fremstille blot nogle få tiendedele gram materiale til kliniske forsøg, og det krævede også brug af fragmenter fremstillet ved fermentering. Det andet eksempel, som jeg umiddelbart kommer til at tænke på, er det kræftbekæmpende middel paclitaxel (Taxol). Det tog næsten 25 år at opnå kommerciel succes fra den oprindelige opdagelse til total syntese og opskalering, selv med en række af de bedste akademiske hjerner, der arbejdede hårdt på problemet.

Der er blevet rejst andre spørgsmål om naturprodukter i de senere år, f.eks. om ugyldige bioaktive stoffer, der muligvis underminerer opdagelsen af lægemidler. Denne bekymring stammer fra den nylige afdækning af pan-assay interferensforbindelser, såkaldte PAINs, som kan give anledning til falske positive resultater i lægemiddel-screeningkampagner. Men de samme problemer med promiskuøse forbindelser har længe været kendt for ikke-naturlige produktledninger, og hvis man ikke er forsigtig, kan gode ledninger blive kasseret, fordi man er for bekymret for PAIN’er. Nylige naturproduktbaserede bestræbelser er endda stødt på problemer med mulig fejlidentifikation af kemiske strukturer. Hvis den kemiske struktur er korrekt, er der måske tvivl om biologien eller renheden af den aktive lægemiddelbestanddel. Tænk f.eks. på kontroversen om antroquinonol A, en svampeafledt kræftforbindelse, som Golden Biotechnology er ved at udvikle. Denne type spørgsmål er imidlertid ikke kun et problem for naturprodukter, da et andet fund uden for naturproduktarenaen afslørede en kemisk strukturfejl i et Oncoceutics-lægemiddel. Der er således kompleksiteter at bekymre sig om med naturprodukter, men de er ofte ikke anderledes end med enhver kilde til kemisk diversitet, der undersøges i forbindelse med opdagelse og udvikling af lægemidler.

Kan en lille bioteknologisk virksomhed få succes, hvor Big Pharma har valgt ikke at gå hen? Kosan er et eksempel på et biotekselskab, der har arbejdet med succes med komplekse naturprodukter og derivater, især polyketider. Det blev grundlagt i 1995 og blev i sidste ende overtaget af Bristol-Myers Squibb i 2008, som interessant nok havde reduceret sine naturproduktprogrammer betydeligt i slutningen af 1990’erne. I dette tilfælde valgte Big Pharma altså at købe i stedet for at (gen)opbygge sin egen naturproduktpipeline. Nereus er et andet eksempel på en meget vellykket naturproduktvirksomhed, der blev grundlagt i 1998 med henblik på at udnytte nye terapeutika, der stammer fra marine mikrobielle kilder. Nereus havde stiftende bånd til Scripps Institution of Oceanography, der er en del af University of California San Diego, hvilket kan have bidraget til at forlænge dets levetid som en uafhængig virksomhed. Men selv om Nereus’ opdagelser nåede frem til kliniske forsøg, blev det i sidste ende også opkøbt i 2012 af Triphase. Med disse og nogle få andre sjældne historiske undtagelser har naturproduktbaserede bioteknologiske og farmaceutiske tiltag været svære at finde på det seneste.

Det er vigtigt at bemærke, at der fortsat er udfordringer med at finde terapier mod malaria og medicinresistent tuberkulose blandt mange andre kroniske lidelser. Ikke desto mindre venter fremtiden på netop det, der diskuteres i denne bog. Kraftfulde nye teknologier bør med tiden bidrage til at genoplive naturprodukter R&D i bioteknologiske og farmaceutiske koncerner. F.eks. blev Amyris grundlagt i 2003 for at udnytte bioteknologi og kemisk teknik i en række industrier, lige fra olieprodukter til lægemidler. Det tidlige arbejde med kemiske biologiassisterede semisyntetiske tilgange til det antimalarialægemiddel artemisinin, ledet af Keasling fra University of California Berkeley, vakte stor opmærksomhed. Disse teknikker vil i stigende grad understøtte arbejdet med lægemidler med endnu mere komplicerede strukturer end artemisinin, discodermolid og Taxol, som er nævnt ovenfor. En ny anvendelse af naturlige molekyler kan være en mulighed for at genopleve gamle lidelser med gamle kure!

Der er ingen tvivl om, at der er mange ting, som vi kan lære af, når vi genovervejer naturlige molekyler. Nye tilgange til at integrere high-content screening med de nyeste omics-teknologier dukker jævnligt op i litteraturen. Det er helt sikkert, at nye måder at forbinde kemotyper med fænotyper i naturprodukter bliver mere og mere tydelige, hvilket giver endnu et redskab til at fremskynde lægemiddeljægernes vigtige arbejde. Kan en kraftig genopblomstring af naturprodukter i al deres pragt være langt væk?

Håbentlig vil du som læser få en fornemmelse af spændingen i disse tider gennem denne bog.

Nyd det!