Eslicarbazepinacetat til behandling af neuropatiske smerter, hovedpine og kranienuralgi: evidens og erfaring | Neurología (English Edition)

Figur 1.

Kemisk struktur af carbamazepin, oxcarbazepin og eslicarbazepinacetat.

(0,13 MB).

Som OXC er ESL moderat toksisk, og de mest almindelige bivirkninger er svimmelhed, kvalme, opkastninger, døsighed og diplopi. Det har en eliminationshalveringstid på 13-24 timer og kan derfor administreres som en enkelt daglig dosis. ESL er en mild inducer af UDP-glucuronosyltransferase (UGT1A1) og CYP3A4 isoformen af cytokrom P450. Denne aktivitet kan forårsage nogle klinisk relevante interaktioner med phenytoin, warfarin og østrogenholdige præventionsmidler.1

CBZ er ikke kun indiceret til epilepsi, men også til maniske episoder og til profylakse af bipolar affektiv lidelse, essentiel trigeminusneuralgi, essentiel glossopharyngeal neuralgi og alkoholabstinenssyndrom,5 mens OXC er indiceret til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering med tonisk-kloniske anfald.6

De seneste retningslinjer for klinisk praksis er enige om, at tricykliske og dobbeltvirkende antidepressiva (venlafaxin, duloxetin) og de antiepileptiske lægemidler gabapentin og pregabalin udgør den foretrukne behandling af neuropatiske smerter. Tramadol, lidocain 5% plaster og capsaicin 8% plaster er andenbehandlingslinjer, mens stærke opioider udgør tredje behandlingslinje.7

I modsætning til CBZ er hverken ESL eller OXC indiceret til behandling af neuropatiske smerter, hovedpine eller kraniale neuralgiasmerter. Andre antiepileptika, som ikke er indiceret til disse kliniske scenarier, såsom lamotrigin og lacosamid, anvendes imidlertid ofte off-label i klinisk praksis8 .-12

I denne undersøgelse gennemgår vi den tilgængelige evidens om brugen af ESL til neuropatiske smerter, hovedpine og kraniale neuralgi for at afgøre, om lægemidlet kan være en gyldig mulighed hos patienter med dårligt respons eller intolerance over for de traditionelle behandlinger.

Udvikling

Vi foretog en litteratursøgning på PubMed og Google Scholar ved hjælp af følgende søgestrategi: “acetat eslicarbazepin AND neuropatiske smerter” og “acetat eslicarbazepin AND hovedpine”. Vi overvejede kun artikler fra indekserede videnskabelige tidsskrifter og udvalgte originale artikler og caserapporter offentliggjort enten på engelsk eller på spansk. Da denne strategi næsten ikke gav resultater, besluttede vi at udvide vores søgning ved at medtage plakater og mundtlige meddelelser om samme emne (“acetat eslicarbazepin og neuropatiske smerter” og “acetat eslicarbazepin og hovedpine”), der blev præsenteret på årsmøderne i det spanske selskab for neurologi (SEN) mellem 2011 og 2015 og på andre internationale kongresser. For overskuelighedens skyld har vi struktureret artiklen med flere forskellige afsnit.

Eksperimentelle undersøgelser af eslicarbazepinacetat til neuropatiske smerter

I eksperimentelle undersøgelser med mus er den analgetiske virkning af ESL blevet undersøgt indgående i en lang række inducerede smertetilstande, herunder trigeminusneuralgi, diabetisk neuropati og viscerale smerter; resultaterne tyder på, at stoffet kan være nyttigt til behandling af inflammatoriske og neuropatiske smerter.13

Eslicarbazepinacetat til smertefuld diabetisk neuropati

Vi fandt en plakat om smertefuld diabetisk neuropati (PDN), der blev præsenteret på European Pain Federation EFIC-kongressen i 2013. På plakaten blev resultaterne af en multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, parallelgruppe, dosisbestemmende fase II-undersøgelse præsenteret. Forsøget omfattede en 2-ugers wash-out-periode, hvor tidligere behandlinger for neuropatiske smerter blev afbrudt, efterfulgt af en 1-ugers titreringsperiode, en 12-ugers vedligeholdelsesperiode og en 2-ugers opfølgningsperiode. I alt 557 patienter blev randomiseret til at modtage enten placebo, 400 mg ESL to gange dagligt (BID), 800 mg ESL en gang dagligt (QD), 600 mg ESL BID, 1200 mg ESL QD eller 800 mg ESL BID. Efter 12 ugers behandling blev der ikke observeret nogen statistisk signifikante forskelle mellem personer, der fik placebo, og personer, der fik ESL til smertebehandling (primær effektanalyse) i henhold til den numeriske smertevurderingsskala (NPRS). Procentdelen af personer, der oplevede et ≥ 30 % fald i smerteintensitet, var dog højere i gruppen, der fik 400 mg ESL BID, end i placebogruppen (62,5 % vs. 44,8 %; P = 0,0230). Forekomsten af bivirkninger var 38,0 % i placebogruppen og 51,8 % i den gruppe, der blev behandlet med 1200 mg ESL QD. De hyppigste bivirkninger var opkastning, svimmelhed og kvalme.14

Vores litteratursøgning fandt også en multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, parallelgruppe fase III-undersøgelse af PDN; undersøgelsen varede 15 uger (3 ugers dosisjustering + 12 ugers opfølgning). Den primære effektvariabel var ændringen i smerteintensitet fra undersøgelsens start (baseline) til undersøgelsens afslutning (15 uger) og blev målt ved hjælp af NPRS. I alt 332 patienter med PDN blev randomiseret til at modtage enten placebo, 1600 mg ESL QD, 1200 mg ESL QD eller 800 mg ESL QD. Efter 15 ugers behandling blev der ikke observeret nogen statistisk signifikante forskelle i smertebehandling mellem deltagerne, der fik placebo, og deltagerne, der fik ESL. Forekomsten af bivirkninger varierede fra 12,20 % i placebogruppen til 63,10 % i gruppen, der fik 1600 mg ESL QD. De hyppigst forekommende bivirkninger var svimmelhed, kvalme og hyponatriæmi (sidstnævnte var dosisafhængig). Resultaterne fra dette forsøg blev ikke offentliggjort.15

García Escrivá et al.16 delte deres erfaringer med ESL som andenlinjebehandling af PDN, der er refraktær over for traditionelle lægemidler. I løbet af 2013 identificerede forfatterne 8 patienter med PDN, hvis tidligere behandlinger ikke havde formået at håndtere smerten tilfredsstillende. Ved et indledende besøg erstattede de deres tidligere smertebehandling med ESL, indsamlede demografiske data og udleverede følgende spørgeskemaer: DN4-skalaen, Hospital Anxiety and Depression Scale, Visual Analogue Scale (VAS) for smerte, Patient Global Impression of Improvement scale (skala for patientens globale indtryk af forbedring) og Clinical Global Impression of Improvement scale (skala for klinisk global indtryk af forbedring). Ved en opfølgende konsultation, der blev gennemført 12 uger efter behandlingen, udfyldte patienterne de samme spørgeskemaer og blev spurgt om eventuelle bivirkninger. De indsamlede data blev anvendt til statistisk analyse. Med hensyn til tidligere behandling havde 75 % af patienterne modtaget pregabalin, 25 % amitriptylin, 12,5 % clonazepam og 12,5 % fentanyl, enten i monoterapi eller i kombinationsbehandling. Ved påbegyndelsen af ESL-behandlingen tog patienterne i gennemsnit 4,6 lægemidler samtidig (interval 1-11; median: 4,5). Der blev ikke foretaget nogen ændringer i den sideløbende behandling i løbet af opfølgningsperioden. Neuropatiske smerter, vurderet med DN4-skalaen, faldt signifikant efter 3 måneder (P=.026, Wilcoxon-test). Undersøgelsen fandt ingen signifikante ændringer i nogen af de smertekarakteristika, der blev målt med skalaen. Forfatterne observerede et signifikant fald i neuropatiske smerter målt med VAS-skalaen (P=.018, Wilcoxon-test). Patienternes score blev forbedret på både angst- (P=.102, Wilcoxon-test) og depressionsskalaen (P=.276, Wilcoxon-test), selv om ændringerne ikke var statistisk signifikante. Subjektivt set rapporterede 65,5 % af patienterne, at de følte sig “meget bedre” eller “bedre”, og 87,5 % af lægerne angav, at patienterne havde det “bedre” eller “meget bedre”. ESL blev trukket tilbage hos én patient på grund af bivirkninger (svimmelhed). Efter 3 måneder fortsatte 7 patienter (87,5 %) med at tage ESL, 2 med 400 mg/dag og 5 med 800 mg/dag. På trods af den lille stikprøvestørrelse blev ESL fundet at være et effektivt alternativ til behandling af neuropatiske smerter hos patienter med PDN, der er refraktære over for konventionel behandling, og viste god tolerabilitet og adhærens.16,17

Eslicarbazepinacetat til postherpetisk neuralgi

Vores litteratursøgning fandt en plakat om postherpetisk neuralgi (PHN), som blev præsenteret på European Pain Federation EFIC-kongressen i 2013. På plakaten blev resultaterne af en multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, parallelgruppe, dosisbestemmende fase II-undersøgelse præsenteret. Undersøgelsen omfattede en 2-ugers wash-out-periode, hvor tidligere behandlinger for PHN blev afbrudt, efterfulgt af en 1-ugers titreringsperiode, en 8-ugers vedligeholdelsesperiode og en 2-ugers opfølgningsperiode. I alt 567 patienter blev randomiseret til at modtage enten placebo, 400 mg ESL BID, 800 mg ESL QD, 600 mg ESL BID, 1200 mg ESL QD eller 800 mg ESL BID. Intention-to-treat-analysen viste ingen statistisk signifikante forskelle mellem placebo- og ESL-grupperne med hensyn til smerteintensitet målt med NPRS (primær effektivitetsanalyse). Ifølge per-protokolanalysen faldt smerteintensiteten dog signifikant mere i gruppen, der fik 800 mg ESL BID, end i placebogruppen (P=.0277). Forekomsten af bivirkninger varierede fra 31,2 % i placebogruppen til 54,4 % i gruppen, der fik 800 mg ESL BID. De hyppigste bivirkninger var svimmelhed, døsighed, hovedpine, kvalme og svimmelhed.18

Vores litteratursøgning fandt også en multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, parallelgruppe fase III-undersøgelse af PHN, der varede 15 uger. Den primære effektvariabel var ændringen i smerteintensitet fra studiestart til studiens afslutning (15 uger), og den blev målt ved hjælp af NPRS. I alt 240 patienter med PHN blev randomiseret til at modtage enten placebo, 1600 mg ESL QD, 1200 mg ESL QD eller 800 mg ESL QD. Der blev ikke observeret nogen signifikante forskelle i smerteintensitet mellem placebo- og ESL-grupperne efter 15 ugers behandling. Forekomsten af bivirkninger varierede fra 10 % i placebogruppen til 76,67 % i den gruppe, der blev behandlet med 1600 mg ESL QD. De hyppigste bivirkninger var kvalme, svimmelhed og hovedpine. Resultaterne af denne undersøgelse blev ikke offentliggjort.19

Eslicarbazepinacetat til kraniale neuralgier

Gaber et al.20 offentliggjorde et tilfælde af en 62-årig kvinde med trigeminusneuralgi i forbindelse med multipel sklerose, der var tilstrækkeligt kontrolleret med CBZ. Behandlingen måtte dog afbrydes på grund af tilbagevendende symptomatisk hyponatriæmi. Flere lægemidler, herunder topiramat, gabapentin og amitriptylin, kunne ikke forbedre trigeminusneuralgien. ESL i lave doser (400 mg dagligt) opnåede fremragende smertekontrol uden at ændre plasmanatriumkoncentrationen.

Cuadrado et al.21 offentliggjorde et tilfælde af en 32-årig mand med epicrania fugax, der var refraktær over for adskillige behandlinger (occipital nerveblokade med triamcinolon og bupivacain, gabapentin, lamotrigin, pregabalin, topiramat, zonisamid, natriumvalproat, lacosamid, indometacin). CBZ doseret med 1200 mg/dag reducerede smerteintensiteten, men måtte afbrydes på grund af døsighed. ESL doseret med 800 mg/dag reducerede smertefrekvensen og -intensiteten signifikant. Dosis blev øget til 1600 mg/dag; patienten viste god tolerance og forblev asymptomatisk. Symptomerne opstod igen, når dosis blev nedsat.

Cação et al.22 undersøgte en kohorte på 15 patienter med kortvarig unilateral neuralgiform hovedpine med konjunktival injektion og tårer (SUNCT), hvoraf flertallet reagerede på lamotrigin, én reagerede på topiramat og én på ESL.

Det kliniske tilfælde, der blev præsenteret af Aledo Serrano et al.23 på SEN’s 66th Annual Meeting beskrev tilfældet med en 38-årig mand med diagnosen epicrania fugax, der var refraktær over for lamotrigin, pregabalin, gabapentin, topiramat, zonisamid, indometacin, valproat, lacosamid, levetiracetam, anæstesiologisk blokering af den store occipitalnerve og botulinumtoxininjektion på smerteområdet. Patienten reagerede delvist på CBZ, men fik alvorlige bivirkninger. Patienten forblev asymptomatisk med ESL doseret med 1200 mg dagligt.

Sánchez Larsen et al.24 præsenterede en observationel, retrospektiv undersøgelse på SEN’s 66th Annual Meeting, hvor de analyserede en gruppe patienter med trigeminusneuralgi, der blev behandlet med ESL enten i monoterapi eller i kombinationsterapi. De vigtigste variabler var smerteintensitet før og efter behandlingen (VAS), hyppighed af smerteanfald før og efter behandlingen og bivirkninger. Undersøgelsen omfattede 10 patienter (4 i monoterapi); 7 var kvinder, og gennemsnitsalderen var 67,9 år (interval, 28-92). Den gennemsnitlige opfølgningstid var 24,7 måneder, med undtagelse af 2 frafald på grund af milde bivirkninger (svimmelhed). Ingen patient oplevede alvorlige bivirkninger; en enkelt præsenterede hyponatriæmi. Smerteintensitet og -frekvens faldt hos 9 af de 10 patienter. Hos disse patienter faldt smerteintensiteten fra 8,7 point til 2,6 og smertefrekvensen faldt fra 12,13 til 2,28 anfald pr. dag (4 patienter var asymptomatiske, 3 oplevede 1-2 anfald om ugen, 2 oplevede lette forbedringer, men anfaldsfrekvensen var stadig høj ). I denne serie blev ESL fundet effektiv og sikker til behandling af trigeminusneuralgi og overlegen i forhold til CBZ med hensyn til sikkerhed og farmakokinetik, selv om forfatterne anbefaler nøje overvågning af natriumniveauet.

I en undersøgelse, der blev præsenteret på SEN’s 67th Annual Meeting (2015), har Abril-Jaramillo et al.25 analyserede respons på behandling med ESL hos patienter med kraniale neuralgier (56 % havde trigeminusneuralgi), som havde reageret godt på CBZ eller OXC, men som havde oplevet bivirkninger ved disse lægemidler. Responsen på ESL blev evalueret hos 15 patienter over en periode på 6 måneder; den indledende evaluering omfattede data fra den kliniske historie, fysisk undersøgelse, supplerende tests, oplysninger om tidligere behandlinger og de bivirkninger, der motiverede ophør af medicinen. Patienterne blev efterfølgende evalueret efter 3 og 6 måneder for at vurdere behandlingseffektiviteten og eventuelle bivirkninger. Responsen var gunstig hos 13 af de 15 patienter; ESL blev bedre tolereret end CBZ og OXC.

Eslicarbazepinacetat i serier af tilfælde af forskellige ætiologier

På SEN’s 63. årsmøde (2011, Barcelona) præsenterede Tena Mora26 i posterformat resultaterne af en prospektiv, deskriptiv undersøgelse af effektiviteten og sikkerheden af ESL i monoterapi hos 6 patienter med forskellige typer neuropatiske smerter. Analyser (komplet blodtælling, koagulationstest, natrium- og kaliumniveauer, nyre- og leverfunktion) blev udført 1 og 3 måneder efter behandlingsstart; VAS blev udfyldt under den første konsultation (VAS 1), efter 1 måned (VAS 2) og efter 3 måneders opfølgning (VAS 3). Undersøgelsen omfattede 4 patienter med primær trigeminusneuralgi (100 % kvinder; VAS 1: 8-10, VAS 2: 0-3, VAS 3: 0-3), hvoraf en af dem havde døsighed, som forsvandt, da vedligeholdelsesdosis blev opdelt i 2 daglige doser; en patient med smerter efter slagtilfælde (80-årig mand, VAS 1: 9; behandlingen blev afbrudt efter 4 dage på grund af døsighed; CBZ blev gradvist afbrudt parallelt hermed); og en patient med vedvarende idiopatiske ansigtssmerter (70-årig kvinde; VAS 1: 9, VAS 2: 8, VAS 3: 8). Ingen af patienterne viste ændringer i blodanalyseresultaterne i løbet af undersøgelsesperioden (3 måneder). Forfatteren fremhæver de analgetiske virkninger af ESL ved primær trigeminusneuralgi.

På SEN’s 66th Annual Meeting præsenterede García Arguedas et al.27 resultaterne af en retrospektiv, deskriptiv undersøgelse af 10 patienter med neuropatiske smerter, der blev behandlet med ESL i monoterapi. De analyserede årsagerne til smerter, den anvendte dosis, behandlingens effektivitet (ved hjælp af baseline- og 3-måneders VAS-scoringer) og behandlingens tolerabilitet. Smerteårsagerne var trigeminusneuralgi hos 5 patienter, PDN hos 3 patienter og PHN hos 2 patienter. Den hyppigst anvendte dosis var 800 mg (maksimal dosis på 1200 mg hos en patient). Den gennemsnitlige VAS-score var 8,2 ved baseline-konsultationen og 2,4 ved 3-måneders opfølgningskonsultationen, med et samlet fald på over 50 % i smerteintensitet. Med hensyn til tolerabilitet var den hyppigste bivirkning svimmelhed; en patient udviklede mild hyponatriæmi, men afbrød ikke behandlingen.

På SEN’s 67. årsmøde præsenterede Pagola Lorz et al.28 deres erfaringer med ESL som andenbehandlingsmiddel til behandling af neuropatiske smerter, der er refraktære over for traditionelle lægemidler. Denne deskriptive, retrospektive undersøgelse analyserede respons på ESL hos 10 patienter med dårligt kontrollerede neuropatiske smerter. De vigtigste variabler var smerteårsag, ESL-dosis, forbedringer i smerte (vurderet som “meget bedre”, “bedre”, “ingen ændring” eller “værre”), sideløbende behandling for neuropatiske smerter og bivirkninger. Smerteårsagerne var trigeminusneuralgi hos 6 patienter, glossopharyngeal neuralgi hos en patient, PHN hos 2 patienter og thalamiske smerter hos en patient. Patienterne fik en gennemsnitlig dosis på 800 mg ESL; 400 mg var tilstrækkeligt for 3 patienter, mens 2 patienter havde brug for 1200 mg. Syv af de 10 patienter rapporterede, at de følte sig “meget bedre”, 2 følte sig “bedre”, og den resterende patient rapporterede “ingen ændring”. Med hensyn til sideløbende behandling fik 3 patienter gabapentin, en fik pregabalin, og en anden fik amitriptylin. Bivirkninger (apati, svimmelhed, sløret syn) var milde og forbigående og krævede ikke afbrydelse af lægemidlet i noget tilfælde.

På SEN’s 67. årsmøde præsenterede Bermejo Velasco et al.29 resultaterne af en retrospektiv undersøgelse af den kliniske historie hos 10 patienter med neuropatiske smerter, der modtog ESL. Forfatterne evaluerede effekten af ESL ved hjælp af VAS, procentdelen af responders (> 50 % fald i smerteintensitet), procentdelen af smertefri patienter, fald i sideløbende behandling, bivirkninger, anvendt dosis, titreringsskema og ætiologi for neuropatiske smerter. Patienterne blev fulgt op i gennemsnit i 6,1 måneder. Undersøgelsen omfattede i alt 32 patienter. Den gennemsnitlige dosis af ESL var 920 ± 220 mg/dag. Smerteintensiteten faldt i gennemsnit med 4,4±1,6 point, med 46 % af patienterne identificeret som responders og 13 % smertefri. Ca. 78 % af patienterne fortsatte med behandlingen. Hovedårsagerne til behandlingsafbrydelse var ineffektivitet, døsighed og svimmelhed.

Tabel 1 og 2 opsummerer resultaterne af de kliniske forsøg, observationsstudier og caserapporter, der indgår i denne gennemgang.