Esbriet

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Pirfenidons virkningsmekanisme ved behandling af IPF er ikke blevet fastlagt.

Farmakodynamik

Kardielektrofysiologi

Effekten af ESBRIET på QT-intervallet blev evalueret i en randomiseret, placebo- og positiv kontrolleret parallelundersøgelse hos 160 raske, voksne frivillige personer. De frivillige fik ESBRIET 2403 mg/dag (anbefalet dosis) og 4005 mg/dag (1,6 gange den anbefalede dosis) eller placebo i 10 dage eller en enkelt dosis på 400 mg moxifloxacin (aktiv kontrol).

I forhold til placebo var den maksimale gennemsnitlige ændring fra baseline i undersøgelsesspecifikt QT-interval 3,2 millisekunder (ms) og 2,2 ms for henholdsvis ESBRIET 2403 mg/dag og 4005 mg/dag. Ingen af de frivillige havde et QTc-interval på mere end 480 ms eller en ændring fra baseline på mere end 60 ms. Selv om der ikke var tegn på, at ESBRIET forlængede QTc-intervallet i dette studie, kan der ikke drages en endelig konklusion, da den positive kontrol (moxifloxacin) ikke fungerede som forventet i dette studie, og ESBRIET på 4005 mg/dag (1,7 gange den maksimale anbefalede dosis) ikke dækkede den maksimale stigning i pirfenidoneksponeringen ved samtidig indgift af fluvoxamin, en stærk CYP1A2-hæmmer.

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral indgivelse af en enkelt dosis på 801 mg ESBRIET (tre kapsler på 267 mg) blev den maksimale observerede plasmakoncentration (Cmax) opnået mellem 30 minutter og 4 timer (mediantid på 0,5 timer). Fødevarer nedsatte hastigheden og omfanget af absorptionen. Median Tmax steg fra 0,5 timer til 3 timer med mad. Maksimale plasmakoncentrationer (Cmax) og AUC0-inf faldt med henholdsvis ca. 49 % og 16 % med mad.

Bioækvivalens blev påvist i fastende tilstand ved sammenligning af tabletten på 801 mg med tre kapsler på 267 mg. Effekten af mad på eksponeringen af pirfenidon var ensartet mellem tablet- og kapselformuleringerne.

Der blev observeret en reduceret forekomst af bivirkninger i den ernærede gruppe sammenlignet med den faste gruppe. I kontrollerede undersøgelser med IPF-patienter blev ESBRIET taget med mad.

Den absolutte biotilgængelighed af pirfenidon er ikke blevet bestemt hos mennesker.

Distribution

ESBRIET binder sig til humane plasmaproteiner, primært til serumalbumin, på en koncentrationsuafhængig måde over det koncentrationsområde, der er observeret i kliniske forsøg. Den samlede gennemsnitlige binding var 58 % ved de koncentrationer, der blev observeret i kliniske undersøgelser (1 til 10 μg/mL). Det gennemsnitlige tilsyneladende orale fordelingsvolumen er ca. 59 til 71 liter.

Metabolisme

In vitro profileringsundersøgelser i hepatocytter og levermikrosomer har vist, at ESBRIET primært metaboliseres i leveren af CYP1A2 og flere andre CYP’er (CYP2C9, 2C19, 2D6 og 2E1). Oral indgift af ESBRIET resulterer i dannelse af fire metabolitter. Hos mennesker er det kun pirfenidon og 5-carboxy-pirfenidon, der er til stede i plasma i betydelige mængder. Det gennemsnitlige forhold mellem metabolitterne og de ophavsmænd varierede fra ca. 0,6 til 0,7.

Ingen formelle radiomærkede undersøgelser har vurderet metabolismen af pirfenidon hos mennesker. In vitro-data tyder på, at metabolitter ikke forventes at være farmakologisk aktive ved de observerede metabolitkoncentrationer.

Elimination

Den gennemsnitlige terminale halveringstid er ca. 3 timer hos raske forsøgspersoner. Pirfenidon udskilles overvejende som metabolitten 5-carboxy-pirfenidon, hovedsageligt i urinen (ca. 80 % af dosis). Størstedelen af ESBRIET blev udskilt som 5-carboxymetabolitten (ca. 99,6 % af den genvundne mængde).

Specifikke befolkningsgrupper

Hepatisk svækkelse

Farmakokinetikken af ESBRIET og 5-carboxy-pirfenidon-metabolitten blev undersøgt hos 12 forsøgspersoner med moderat hepatisk svækkelse (Child Pugh klasse B) og hos 12 forsøgspersoner med normal hepatisk funktion. Resultaterne viste, at den gennemsnitlige eksponering, AUC og C af pirfenidon steg henholdsvis ca. 1,6 og ca. 1,4 gange hos forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktionsevne. Eksponeringen af 5-carboxypirfenidon ændrede sig ikke signifikant hos forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion.

Nyreinsufficiens

Farmakokinetikken af pirfenidon og 5-carboxy-pirfenidon-metabolitten blev undersøgt hos 18 forsøgspersoner med let (CLcr 50 til 80 mL/min), moderat (CLcr 30 til 50 mL/min) og svær (CLcr mindre end 30 mL/min) nyreinsufficiens (n=6/gruppe) og hos 6 forsøgspersoner med normal CLcr (større end eller lig med 80 mL/min) nyrefunktion. Resultaterne viste, at den systemiske eksponering (AUC0-inf) for pirfenidon steg ca. 1,4, 1,5 og 1,2 gange hos forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svær nedsat nyrefunktionsevne. Den tilsvarende AUC0-inf af 5-carboxy-pirfenidon steg 1,7, 3,4 og 5,6 gange, selv om ændringen hos patienterne med let nedsat nyrefunktion ikke var statistisk signifikant. Den renale clearance af 5-carboxy-pirfenidon faldt signifikant hos patienter med moderat til svær nedsat nyrefunktion.

Farmakokinetikken og sikkerheden af ESBRIET er ikke blevet undersøgt hos personer med nyresygdom i slutstadiet, der kræver dialyse.

Geriatrisk

Resultaterne af den populationsfarmakokinetiske analyse tyder på, at der ikke er behov for dosisjustering hos geriatriske patienter.

Genre

Resultaterne af den populationsfarmakokinetiske analyse af ESBRIET viste ingen signifikante forskelle i farmakokinetik mellem mænd og kvinder.

Fedme

Resultaterne af den populationsfarmakokinetiske analyse viste, at fedme (Body Mass Index større end eller lig med 30 kg/m²) ikke har nogen signifikant effekt på farmakokinetikken af ESBRIET.

Race

Populationsfarmakokinetisk analyse viste, at race ikke har nogen signifikant effekt på farmakokinetikken af pirfenidon.

Undersøgelser af lægemiddelinteraktioner

Cytokrom P450 1A2-hæmmere

Pirfenidon er et substrat af cytokrom P450 1A2. I et enkeltdosis lægemiddelinteraktionsstudie hos 25 raske ikke-rygere og 25 rygere blev ESBRIET administreret sammen med fluvoxamin (50 mg ved sengetid i 3 dage; 50 mg to gange om dagen i 3 dage og 50 mg om morgenen og 100 mg ved sengetid i 4 dage). Der blev observeret en ca. 4-dobbelt stigning i eksponeringen for pirfenidon hos ikke-rygere og en ca. 7-dobbelt stigning i eksponeringen hos rygere.

I et enkeltdosis lægemiddelinteraktionsstudie hos 27 raske forsøgspersoner øgede samtidig indgivelse af 801 mg ESBRIET og 750 mg ciprofloxacin (en moderat hæmmer af CYP1A2) på dag 6 (ciprofloxacin blev doseret med 750 mg to gange dagligt fra dag 2 til dag 7) eksponeringen for pirfenidon med 81 %.

Cytokrom P450 1A2-induktorer

Efter en enkelt oral dosis på 801 mg ESBRIET hos 25 rygere og 25 raske ikke-rygere var den systemiske eksponering hos rygere signifikant lavere sammenlignet med ikke-rygere. AUC0-inf og Cmax af pirfenidon hos rygere var henholdsvis 46 % og 68 % af dem hos ikke-rygere.

Pirfenidons hæmmende virkning på P-glykoprotein (Pgp)

Pirfenidons potentiale til at hæmme den Pgp-medierede transport af digoxin (5.0 μM) blev evalueret i fravær og tilstedeværelse af pirfenidon ved koncentrationer fra 1 til 1000 μM i et in vitro-system. Pirfenidon viste svag hæmning (10 til 30 %) af Pgp-faciliteret digoxin B-A-udstrømning ved koncentrationer på 100 μM og derover. Virkningen af pirfenidon på Pgp-substratets farmakokinetik og sikkerhed er ikke blevet evalueret hos mennesker.

Pirfenidons hæmmende virkning på CYP2C9, 2C19 eller 1A2, 2D6, 3A4

Pirfenidons potentiale til at hæmme CYP2C9, 2C19 eller 1A2 blev evalueret in vitro ved koncentrationer på op til 1000 μM (ca. 10 gange den gennemsnitlige humane C ). Pirfenidon viste en koncentrationsafhængig hæmning af CYP2C9, 2C19 eller 1A2, 2D6 og 3A4. Ved 1000 μM hæmmer pirfenidon aktiviteten af disse enzymer med henholdsvis 30,4 %, 27,5 %, 34,1 %, 34,1 %, 21 % og 9,6 %. Virkningen af pirfenidon på farmakokinetik og sikkerhed af CYP2C9-, 2C19-, 1A2-, 2D6- og 3A4-subrater er ikke blevet evalueret hos mennesker.

Kliniske undersøgelser

Effektiviteten af ESBRIET blev evalueret hos patienter med IPF i tre fase 3, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede multicenterforsøg (studie 1, 2 og 3).

Studie 1 var et 52 ugers forsøg, der sammenlignede ESBRIET 2403 mg/dag (n=278) med placebo (n=277) hos patienter med IPF. Studie 2 og studie 3 var næsten identiske med hinanden i designet, med få undtagelser, herunder en behandlingsarm med mellemdosis i studie 2. I studie 2 sammenlignede man behandling med enten ESBRIET 2403 mg/dag (n=174) eller ESBRIET 1197 mg/dag (n=87) med placebo (n=174), mens man i studie 3 sammenlignede ESBRIET 2403 mg/dag (n=171) med placebo (n=173). Undersøgelsespræparatet blev administreret tre gange dagligt sammen med mad i mindst 72 uger. Patienterne fortsatte med behandlingen, indtil den sidste patient afsluttede 72 ugers behandling, hvilket omfattede observationer til ca. 120 ugers studiebehandling. Det primære endepunkt var ændringen i procent forudsagt forceret vitalkapacitet (%FVC) fra baseline til studiets afslutning, målt ved 52 uger i studie 1 og ved 72 uger i studie 2 og 3.

Studie 1, 2 og 3 omfattede voksne patienter, der havde en klinisk og radiografisk diagnose af IPF (med eller uden ledsagende kirurgisk lungebiopsi), uden bevis for eller mistanke om en alternativ diagnose for interstitiel lungesygdom. Patienter, der kunne komme i betragtning, skulle have %FVC større end eller lig med 50 % ved baseline og en procent forudsagt diffusionskapacitet i lungerne for kulilte (%DLCO) større end eller lig med 30 % (studie 1) eller 35 % (studie 2 og 3) ved baseline. I alle tre forsøg gennemførte over 80 % af patienterne studiebehandlingen.

I alt 1247 patienter med IPF blev randomiseret til at modtage ESBRIET 2403 mg/dag (n=623) eller placebo (n=624) i disse tre forsøg. Baselinekarakteristika var generelt afbalancerede på tværs af behandlingsgrupperne. Undersøgelsespopulationen varierede fra 40 til 80 år (gennemsnitsalder 67 år). De fleste patienter var mænd (74 %), hvide (95 %) og nuværende eller tidligere rygere (65 %). Ca. 93 % af patienterne opfyldte kriterierne for sikker IPF på højopløsnings-computertomografi (HRCT). Baseline-gennemsnittet af %FVC og %DLCO var henholdsvis 72 % og 46 %. Ca. 15 % af forsøgspersonerne afbrød behandlingen i hver behandlingsgruppe.

Vandring fra baseline i procent af forudsagt forceret vitalkapacitet

I studie 1 viste den primære effektanalyse for ændringen i %FVC fra baseline til uge 52 en statistisk signifikant behandlingseffekt af ESBRIET 2403 mg/dag (n=278) sammenlignet med placebo (n=277) ved hjælp af en rang-ANCOVA med imputering af laveste rang for manglende data på grund af død. I studie 2 var der en statistisk signifikant forskel ved uge 72 for ændringen i %FVC fra baseline. I studie 3 var der ingen statistisk signifikant forskel ved uge 72 for ændringen i %FVC fra baseline.

Figur 1 viser den kumulative fordeling for alle cut-offs for ændringen fra baseline i %FVC ved uge 52 for studie 1. For alle kategoriske fald i lungefunktion var andelen af patienter, der faldt, lavere på ESBRIET end på placebo. Studie 2 viste lignende resultater.

Figur 1: Kumulativ fordeling af patienter efter ændring i procent af forudsagt FVC fra baseline til uge 52 (Studie 1). De stiplede linjer angiver ≥10% fald eller ≥0% fald.

Middel ændring fra baseline i FVC (mL)

I studie 1 blev der observeret en reduktion i det gennemsnitlige fald i FVC (i mL) hos patienter, der modtog ESBRIET 2403 mg/dag (-235 mL) sammenlignet med placebo (-428 mL) (gennemsnitlig behandlingsforskel 193 mL) i uge 52 (se figur 2). I studie 2 blev der også observeret en reduktion i faldet i FVC-volumen hos patienter, der fik ESBRIET 2403 mg/dag sammenlignet med placebo (gennemsnitlig behandlingsforskel 157 mL) ved uge 72. Der var ingen statistisk signifikant forskel i faldet i FVC-volumen set i studie 3.

Figur 2: Gennemsnitlig ændring fra baseline i forceret vitalkapacitet (studie 1)

Overlevelse

Overlevelse blev evalueret for ESBRIET sammenlignet med placebo i studie 1, 2 og 3 som en eksplorativ analyse til støtte for det primære endepunkt (FVC). Dødelighed af alle årsager blev vurderet i løbet af undersøgelsens varighed og den tilgængelige opfølgningsperiode, uanset dødsårsagen og uanset om patienterne fortsatte behandlingen. Dødeligheden af alle årsager viste ikke nogen statistisk signifikant forskel (se figur 3).

Figur 3: Kaplan-Meier-estimater af dødelighed af alle årsager ved vitalstatus – afslutning af undersøgelsen: Undersøgelser 1, 2 og 3