Epoprostenol 0.5 mg pulver og opløsningsmiddel til infusionsopløsning

Farmakoterapeutisk gruppe: Antitrombotiske midler; Trombocytaggregationshæmmere ekskl. heparin, ATC-kode: B01AC09

Virkningsmekanisme:

Epoprostenol er epoprostenolnatrium, mononatriumsaltet af epoprostenol, et naturligt forekommende prostaglandin, der produceres af intimaen i blodkarrene. Epoprostenol er den mest potente hæmmer af trombocytaggregation, der kendes. Det er også en potent vasodilator.

Mange af epoprostenols virkninger udøves via stimulering af adenylatcyclase, hvilket fører til øgede intracellulære niveauer af cyklisk adenosin 3’5′ monofosfat (cAMP). Der er beskrevet en sekventiel stimulering af adenylatcyklase efterfulgt af aktivering af fosfodiesterase i humane trombocytter. Forhøjede cAMP-niveauer regulerer intracellulære calciumkoncentrationer ved at stimulere calciumfjernelse, og dermed hæmmes trombocytaggregation i sidste ende ved reduktion af cytoplasmatisk calcium, som trombocytformændring, aggregation og frigørelsesreaktionen afhænger af.

Farmakodynamiske virkninger

Infusioner på 4ng/kg/min i 30 minutter har vist sig ikke at have nogen signifikant virkning på hjertefrekvens eller blodtryk, selv om der kan forekomme ansigtsrødme ved disse niveauer.

Pulmonal arteriel hypertension

Intravenøse epoprostenolinfusioner på op til 15 minutter har vist sig at give dosisrelaterede stigninger i hjerteindeks (CI) og slagvolumen (SV) og dosisrelaterede fald i pulmonal vaskulær modstand (PVR), samlet pulmonal modstand (TPR) og gennemsnitligt systemisk arterielt tryk (SAPm). Virkningerne af epoprostenol på det gennemsnitlige pulmonalarterietryk (PAPm) hos patienter med PPH var varierende og mindre alvorlige.

Chroniske kontinuerlige infusioner af epoprostenol hos patienter med idiopatisk eller arvelig PAH blev undersøgt i 2 prospektive, åbne, randomiserede forsøg af henholdsvis 8 og 12 ugers varighed (N=25 og N=81), hvor man sammenlignede epoprostenol plus konventionel behandling med konventionel behandling alene. Konventionel behandling varierede fra patient til patient og omfattede nogle af eller alle følgende: antikoagulantia hos stort set alle patienter; orale vasodilatatorer, diuretika og digoxin hos halvdelen til to tredjedele af patienterne; og supplerende ilt hos omkring halvdelen af patienterne. Bortset fra 2 patienter i New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse II var alle patienterne enten i funktionsklasse III eller IV. Da resultaterne var ens i de 2 undersøgelser, beskrives de sammenlagte resultater. De kombinerede baseline 6-minutters gangtest-medianværdier for gruppen med konventionel behandling og gruppen med epoprostenol plus konventionel behandling var henholdsvis 266 meter og 301 meter

Forbedringer fra baseline i hjerteindeks (0,33 vs. -0,12 L/min/m2), slagvolumen (6,01 vs. -1,32 mL/slag), arteriel iltmætning (1,62 vs. -0,12 L/min/m2), arteriel iltmætning (1,62 vs. -0,32 L/min/m2).85 %), gennemsnitligt pulmonalarterietryk (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), gennemsnitligt højre atrialtryk (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), samlet pulmonal modstand (-4,52 vs. 1,41 Wood U), pulmonal vaskulær modstand (-3,60 vs. 1,27 Wood U) og systemisk vaskulær modstand (-4,31 vs. 0,18 Wood U) var statistisk forskellige mellem patienter, der modtog epoprostenol kronisk, og dem, der ikke gjorde det. Det gennemsnitlige systemiske arterielle tryk var ikke signifikant forskelligt mellem de to grupper (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Disse hæmodynamiske forbedringer syntes at vare ved, når epoprostenol blev administreret i mindst 36 måneder i et åbent, ikke-randomiseret studie.

Der blev observeret en statistisk signifikant forbedring af træningskapaciteten (p=0,001), målt ved 6MWT hos patienter, der modtog kontinuerlig intravenøs epoprostenol plus konventionel behandling (N=52) i 8 eller 12 uger sammenlignet med dem, der kun modtog konventionel behandling (N=54) (kombineret uge 8 og 12 ændring fra baseline – median: 49 vs. -4 meter; gennemsnit: 55 vs. -4 meter). Forbedringer var tydelige allerede i den første uge af behandlingen. Ved afslutningen af behandlingsperioden i 12 ugers undersøgelsen var overlevelsen forbedret hos NYHA-funktionsklasse III- og klasse IV-patienter. Otte af 40 (20 %) patienter, der alene fik konventionel behandling, døde, mens ingen af de 41 patienter, der fik epoprostenol, døde (p = 0,003).

Chroniske kontinuerlige infusioner af epoprostenol hos patienter med PAH/SSD blev undersøgt i et prospektivt, åbent, randomiseret forsøg af 12 ugers varighed, hvor man sammenlignede epoprostenol plus konventionel behandling (N = 56) med konventionel behandling alene (N = 55). Bortset fra 5 NYHA-funktionsklasse II-patienter var alle patienterne enten funktionsklasse III eller klasse IV. Konventionel behandling varierede fra patient til patient og omfattede nogle eller alle af følgende: antikoagulantia hos stort set alle patienter, supplerende ilt og diuretika hos to tredjedele af patienterne, orale vasodilatatorer hos 40 % af patienterne og digoxin hos en tredjedel af patienterne. Det primære effektmål for undersøgelsen var forbedring af 6MWT. Den mediane baselineværdi for gruppen med konventionel behandling og gruppen med epoprostenol plus konventionel behandling var henholdsvis 240 meter og 270 meter. Der blev observeret en statistisk signifikant stigning i CI og et statistisk signifikant fald i PAPm, RAPm, PVR og SAPm efter 12 ugers behandling hos patienter, der modtog epoprostenol kronisk sammenlignet med dem, der ikke fik epoprostenol.

Over 12 uger blev der observeret en statistisk forskel (p<0.001) i ændringen fra baseline for 6MWT blev observeret i gruppen, der modtog epoprostenol og konventionel behandling, sammenlignet med gruppen, der kun modtog konventionel behandling (median: 63,5 vs. -36,0 meter; gennemsnit: 42,9 vs. -40,7 meter).

Forbedringer var tydelige hos nogle patienter ved udgangen af den første uges behandling. Stigninger i træningskapacitet blev ledsaget af statistisk signifikante forbedringer i dyspnø, som målt ved Borg Dyspnea Index. I uge 12 forbedredes NYHA-funktionsklassen hos 21 af 51 (41 %) patienter, der blev behandlet med epoprostenol, sammenlignet med ingen af de 48 patienter, der udelukkende blev behandlet med konventionel behandling. Flere patienter i begge behandlingsgrupper (28/51 med epoprostenol og 35/48 med konventionel behandling alene) viste imidlertid ingen ændring i funktionel klasse, og 2/51 (4 %) med epoprostenol og 13/48 (27 %) med konventionel behandling alene forværredes.

Der blev ikke observeret nogen statistisk forskel i overlevelse over 12 uger hos PAH/SSD-patienter, der blev behandlet med epoprostenol sammenlignet med dem, der fik konventionel behandling alene. Ved behandlingsperiodens afslutning døde 4 ud af 56 (7 %) patienter, der fik epoprostenol, mens 5 ud af 55 (9 %) patienter, der alene fik konventionel behandling, døde.

Renaldialyse:

Effekten af epoprostenol på trombocytaggregation er dosisrelateret, når mellem 2 og 16 ng/kg/min administreres intravenøst, og der observeres en signifikant hæmning af aggregation induceret af adenosindiphosphat ved doser på 4ng/kg/min og derover.

Effekter på trombocytter har vist sig at forsvinde inden for 2 timer efter ophør af infusionen, og hæmodynamiske ændringer som følge af epoprostenol at vende tilbage til baseline inden for 10 minutter efter afslutning af 60-minutters infusioner ved 1-16 ng/kg/min.

Højere cirkulerende doser af epoprostenolnatrium (20 nanogram/kg/min) opløser cirkulerende trombocytaggregater og øger den kutane blødningstid med op til det dobbelte.

Epoprostenol potenserer den antikoagulerende aktivitet af heparin med ca. 50 %, hvilket muligvis reducerer frigivelsen af heparinneutraliserende faktor.

Seks heparinkontrollerede undersøgelser og fem akutundersøgelser har undersøgt epoprostenols plads i den generelle behandling af nyredialyse, idet der er anvendt forskellige teknikker. Primære målinger af virkningen omfattede intradialytisk fjernelse af BUN og kreatinin, intradialytisk fjernelse af væske (ultrafiltrering) og koagulering i det ekstrakorporale kredsløb.

Større koagulation (dialyse permanent suspenderet eller krævede udskiftning af kunstig nyre) forekom i ca. 9 % (n=56) af alle epoprostenoldialyser og i <1 % (n=1) af heparindialyser i større kontrollerede undersøgelser og akutundersøgelser. De fleste epoprostenoldialyser (67 %), der krævede udskiftning af kunstig nyre, blev efterfølgende afsluttet med epoprostenol uden koagulering. Imidlertid mislykkedes 9 ud af 27 epoprostenoldialyser efter flere forsøg.

Uafhængigt af tekniske vanskeligheder, som sjældent opstod med begge behandlinger, opstod der ikke større dialysebegrænsende koagulation i 93 % af alle epoprostenoldialyser og 99 % af alle heparindialyser.

Mindre koagulation (tilstrækkelig til at kræve indgreb, men ikke permanent afbrydelse af dialysen eller behov for udskiftning af den kunstige nyre) blev rapporteret hyppigere under epoprostenol- end under heparindialyser. Ingen af de dialyser, hvor der blev anvendt heparin, og 5 % (n=32) af de dialyser, hvor der blev anvendt epoprostenol, havde mindre koagulation.

Visible koagulationer (der ikke nødvendiggjorde intervention) blev rapporteret i yderligere 31 % af epoprostenoldialyserne og 5 % af heparindialyserne.

For at fastslå, at nyredialysepatienter med øget risiko for blødning bløder mindre hyppigt med epoprostenol end med heparin, blev der gennemført 2 store prospektivt kontrollerede undersøgelser. Hver patient blev tilfældigt tildelt en sekvens af heparin- eller epoprostenoldialyser og modtog op til 6 dialyser pr. indgang i den ene undersøgelse og op til 3 dialyser pr. indgang i en anden undersøgelse.

Blødningsrisiko blev defineret som:

Svær høj risiko – tilstedeværelse af aktiv blødning på tidspunktet for dialyseindledningen

Høj risiko – at have haft inden for 3 dage før dialyse en aktiv blødning, der stoppede i prædialysefasen; eller at have pådraget sig kirurgiske eller traumatiske sår inden for 3 dage før dialyse

12 patienter med meget høj risiko for blødning fik 35 epoprostenoldialyser og 11 patienter fik 28 heparindialyser i større kontrollerede undersøgelser. Seksten patienter modtog 24 epoprostenoldialyser i akutte undersøgelser.

I større kontrollerede undersøgelser, når alle dialyser blev kombineret for hver behandling (heparin eller epoprostenol), blødte flere heparinpatienter i løbet af dagen før dialysen (N=13/17 vs. 8/23), dialysedagen (N=25/28 vs. 16/35) og dagen efter dialysen (N=16/24 vs. 5/24) end epoprostenolpatienter i de samme tidsperioder.

De patienter, der fortsatte med at bløde, blev evalueret for ændringer i blødningens sværhedsgrad. Sværhedsgraden af blødning hos disse patienter blev hyppigere forbedret med epoprostenol dagen før dialyse og på dialysedagen (prædialyse: N=4/8; dialyse: N=6/16) end med heparin (prædialyse: N=4/13; dialyse: N=4/25). Det omvendte blev imidlertid observeret for postdialysedage med epoprostenol (N=1/5) sammenlignet med heparin (N=8/16). Blødningsværdien forværredes kun i løbet af 1 dialysedag med epoprostenol (N=1/16), mens sværhedsgraden forværredes i løbet af 5 dialysedage (N=5/25) og 2 prædialysedage (N=2/13) med heparin.

Patienter, som ikke havde klare tegn på blødning lige før deres første undersøgelsesdialyse, men som blødte inden for 3 dage før, blev klassificeret som høj risiko for blødning. 19 patienter modtog 51 heparindialyser og 19 patienter modtog 44 epoprostenoldialyser i større kontrollerede undersøgelser.

Når alle dialyser blev kombineret, viste det sig, at lidt flere epoprostenolpatienter blødte i dagene før dialyse (N=12/25 vs. 8/32), dialyse (23/44 vs. 14/51) og efter dialyse (8/34 vs. 5/44) sammenlignet med heparinpatienter i de samme perioder.