Enfuvirtid: en fusionsinhibitor til behandling af HIV-infektion

Baggrund: Det er fortsat en stor udfordring i behandlingen af hiv-1-infektion, at der er lægemiddelresistens. Stort set alle i øjeblikket tilgængelige antiretrovirale lægemidler hæmmer den virale omvendte transkriptase eller protease. Enfuvirtid er den første fusionshæmmer, der er godkendt af US Food and Drug Administration til brug i kombination med andre antiretrovirale midler til behandling af hiv-1-infektion hos patienter med behandlingserfaring.

Formål: Denne artikel beskriver de farmakologiske egenskaber og den kliniske anvendelighed af enfuvirtid.

Metoder: Relevante oplysninger blev identificeret gennem søgninger i MEDLINE (1990 til oktober 2003), International Pharmaceutical Abstracts (1970 til oktober 2003) og mødeabstrakter fra større HIV/AIDS-konferencer (1996-2003) ved hjælp af søgeordene enfuvirtid, pentafusid, T-20, DP-178 og fusionsinhibitor.

Resultater: In vitro udviser enfuvirtid aktivitet mod HIV-1-isolater, der er resistente over for alle andre klasser af antiretrovirale lægemidler. Enfuvirtid blokerer for HIV-1’s indtrængen i værtsceller ved at forstyrre fusionen mellem virus og celler, hvilket gør det unikt blandt de godkendte antiretrovirale lægemidler. Hos voksne mennesker har enfuvirtid et fordelingsvolumen på 5,48 L, er stærkt bundet til plasmaprotein (92 %), har en plasmaeliminationshalveringstid på 3,8 timer og kataboliseres af peptidaser og proteinaser i forskellige væv. Dosisjustering synes ikke nødvendig på baggrund af alder, race eller kropsvægt, men kan være berettiget hos kvinder, der vejer <50 kg. En litteraturgennemgang identificerede ingen data om dispositionen af enfuvirtid hos patienter med lever- eller nyreinsufficiens. Kliniske forsøg tyder på, at enfuvirtid reducerer plasma HIV-1 RNA-niveauerne hos meget behandlingserfarne patienter, der tager et optimeret antiretroviralt regime. Pivotalforsøg viste en gennemsnitlig ændring i HIV-1 RNA på -1,48 log(10)-kopier/mL i enfuvirtidarmen i uge 48 sammenlignet med -0,63 log(10)-kopier/mL i kontrolarmen ( P<0,001 ). Den gennemsnitlige absolutte stigning i antallet af CD4-celler var 46 celler/mm(3) (91 celler/mm(3)) i enfuvirtidarmen sammenlignet med 45 celler/mm(3) i kontrolarmen; P<0,001 ). De hyppigst rapporterede (>15 tilfælde pr. 100 patientårs eksponering) bivirkninger (AE’er) i kliniske forsøg omfattede reaktioner på injektionsstedet, diarré, kvalme, træthed, søvnløshed, perifer neuropati, hovedpine, opkastning og feber. De hyppigst rapporterede (> eller =2%) laboratorieafvigelser (grad III eller IV) var eosinofili, anæmi og stigninger i amylase, lipase, triglycerider, kreatinphosphokinase, alaninaminotransferase, aspartataminotransferase og gamma-glutamyltransferase. I kliniske forsøg forekom alvorlige AE’er, der førte til afbrydelse af studiet, hos 12,9 % ( 114/885 ) af patienterne i enfuvirtid-armen sammenlignet med 10,7 % ( 12/112 ) i kontrolarmen ( P = NS ). Den anbefalede dosis af enfuvirtid er 90 mg SC BID hos voksne og 2 mg/kg SC BID hos børn. Undersøgelser af virkningen hos børn er i gang.

Konklusion: Selv om der er behov for yderligere undersøgelser, synes enfuvirtid at være et lovende middel i kombination med andre antiretrovirale midler til behandling af hiv-infektion hos behandlingseksperimenterede patienter.