Eksperimentel og terapeutisk medicin

Indledning

Hjertesvigt (HF) kan være kronisk, dvs. udvikle sig over lang tid, eller akut, dvs. med et hurtigt udbrud af kliniske manifestationer (1). Mens kronisk HF (CHF) normalt er slutstadiet af en række kardiovaskulære sygdomme, kan akut HF (AHF) være forårsaget af mange faktorer, der forværrer CHF i en kort periode eller resulterer i et pludseligt hjerteanfald (2). AHF, som oftest omfatter akut venstre ventrikelsvigt, er potentielt livstruende og kræver øjeblikkelig behandling på hospitalet. Flere hjertefunktionsindekser, herunder venstre ventrikels størrelse og ejektionsfraktion (EF), og visse metoder til klassificering af hjertefunktion, herunder New York Heart Association (NYHA)-klassifikationen, er blevet anvendt til at vurdere sværhedsgraden og resultaterne af AHF, men hver af dem har visse begrænsninger (4,5).Desuden er der blevet identificeret flere biomarkører, herunder serum B-type natriuretisk peptid (BNP) og kreatinin, som i vid udstrækning er blevet anvendt til at vurdere sværhedsgraden af AHF og forudsige prognosen for patienter med AHF (6). De cirkulerende BNP-niveauer kan imidlertid påvirkes af visse andre sygdomme, herunder hjerteklapsygdomme (7), mens serumkreatininkoncentrationen i højere grad er forbundet med nyrefunktionsforstyrrelser (6). Det er således fortsat bydende nødvendigt at identificere nye biomarkører for AHF, som er pålidelige og specifikke.

Hæmokoncentrationen (HCT), et indeks, der afspejler en hurtig stigning i koncentrationen af røde blodlegemer i blodet, har for nylig fået opmærksomhed fra klinikere. En forhøjetHCT er blevet rapporteret at være forbundet med mere alvorlige skader på hjernen hos patienter med hæmolytisk uræmisk syndrom (8). Sammenhængen mellem HCT og hjertesygdomme er blevet undersøgt, men der er blevet rapporteret om modstridende resultater. For eksempel blev HCT angivet som værende tæt forbundet med et mere omfattende vægttab og forhøjet risiko for forværret nyrefunktion hos patienter med AHF under indlæggelse (9), mens data fra det koreanske hjerteinsufficiensregister tydede på, at øget HCT kan være gavnligt for patienter med AHF uden hyponatriæmi (10). ANCHOR-undersøgelsen viste imidlertid, at enten høj eller lav HCT forudsagde dårligere resultater hos HF-patienter, herunder død og genindlæggelse (11). PRAISE-undersøgelsen viste, at anæmi, hvor HCT er nedsat, er en uafhængig risikofaktor for patienter med svær HF (12). Derfor er HCT’s effektivitet til at forudsige prognosen for AHF-patienter fortsat uklar.

I denne undersøgelse blev sammenhængen mellem forskellige niveauer af HCT og udfaldet af AHF undersøgt, og HCT’s prognostiske værdi for patienter med AHF blev undersøgt og sammenlignet med den af andre velkendte traditionelle biomarkører for AHF, herunder BNP og serumkreatinin. Formålet med denne undersøgelse var at afklare, om HCT kan tjene som en prognostisk biomarkør hos patienter med AHF. Resultaterne tyder på, at HCT kan anvendes som en værdifuld prognostisk faktor for patienter med AHF.

Materialer og metoder

Etisk erklæring.

Protokollen for denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité for Hangzhou NormalUniversity’s affilierede hospital (Hangzhou, Kina). Alle patienter, der deltog i undersøgelsen, blev informeret om formålet med undersøgelsen og gav skriftligt informeret samtykke.

Patientudvælgelse.

523 konsekutive patienter, der blev diagnosticeret med AHF på Department of Critical Care Medicine, Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University (Hangzhou, Kina) mellem juni 2013 og juni 2015, blev udvalgt til den foreliggende retrospektive undersøgelse. Alletilfælde opfyldte de diagnostiske kriterier for AHF baseret på Guidelinesfor the Diagnosis and Treatment of Acute Heart Failure of theAmerican Heart Association fra 2010(13). Patienter, der opfyldte alle følgende kriterier, blev inkluderet i denne undersøgelse: i) diagnosen AHF blev stillet på grundlag af anamnese, associeret(e) årsag(er), kliniske manifestationer og ekkokardiografiske fund; ii) NYHA-klassifikationsgrad III til IV; iii) systolisk/diastolisk blodtryk på ≥90/60 mmHg (1 mmHg = 133 Pa); og iv) alder mellem 45 og 85 år. Patienter med et af følgende blev udelukket fra denne undersøgelse: i) alvorlig klapstenose, konstriktiv perikarditis, restriktiv eller hypertrofisk kardiomyopati; ii) alvorlig pulmonal hypertension, alvorlig ventrikulær arytmi, kardiogent chok eller utilstrækkeligt blodvolumen; iii) alvorlig hypotension, maligne tumorer, traumer eller infektioner; eller iv) alvorlig dysfunktion af lever eller nyrer. Efter anvendelse af inklusions- og eksklusionskriterierne blev i alt 188 patienter endelig inkluderet i løbet af den 2-årige opfølgningsperiode i den foreliggende undersøgelse.

Dataindsamling.

Demografiske og kliniske grundkarakteristika for alle patienter blev indsamlet fra hospitalets elektroniske journalsystem, som var blevet indtastet for hver patient ved indlæggelsen, herunder alder, køn, body mass index (BMI), aktuelle sygdomme, komorbiditeter, tidligere sygehistorie, medicinstatus og hjertefunktion i henhold til NYHA-klassifikationen af hjertefunktion.

Endpunkter.

Endpunktet i denne undersøgelse var enten hjertelidelserelateret død eller genindlæggelse på grund af AHF. Alle patienter blev fulgt op i 2 år, eller indtil slutpunktet indtraf. I henhold til serum HCT-værdierne ved indlæggelsen blev patienterne inddelt i fire grupper som følger: ≥40%-gruppe, 36-39%-gruppe, 30-35%-gruppe og <30%-gruppe. Forekomsten af endpoint-hændelser i løbet af den 2-årige opfølgningsperiode blev sammenlignet mellem disse fire grupper.

Blodprøver.

Blodprøver blev indsamlet fra hver patient ved indlæggelsen, og HCT-værdien samt niveauerne af BNP, hæmoglobin, kreatinin, urinsyre, low-density lipoprotein (LDL) og totalcholesterol (TC) blev målt.

Echokardiografi.

Ekokardiografi blev udført ved hjælp af en EPIQ 7ultralydsmaskine (Philips) for alle deltagere, og hjertefunktionsindeks, herunder venstre ventrikulær EF (LVEF), venstreventrikulært masseindeks (LVMI) og venstre ventrikulær endediastoliskdiameter (LVEDD) blev bestemt.

Statistisk analyse.

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS 19.0software (IBM, Corp.). Kontinuerlige variabler, som er normalfordelte, blev udtrykt som middelværdi og standardafvigelse, og sammenligninger af disse data mellem grupperne blev udført ved hjælp af en student’s t-test. Desuden blev median og interkvartilintervaller analyseret, når variablerne var ikke-normalt fordelt, f.eks. i tilfælde af BNP. Korrelationer mellem de to sæt blev udført ved hjælp af Spearmans korrelationsanalyse. Kategoriske variabler blev udtrykt som antal og procentdel og blev analyseret ved hjælp af chi-square-testen. Kaplan-Meier-analyse blev anvendt til at evaluere overlevelseskurven, som blev sammenlignet ved hjælp af en log-rank-test. Coxproportional hazard-modeller blev anvendt til at bestemme de risikofaktorer, der påvirkede prognosen, herunder hjerteassocieret død eller genindlæggelse på grund af AHF. Arealet under den modtageroperationskarakteristiske kurve (ROC) (AUC) blev vurderet for at bestemme faktorernes evne til at forudsige prognosen for AHF-patienter. P<0,05 blev anset for at indikere statistisk signifikans.

Resultater

Demografiske og grundlæggende kliniske karakteristika.

I alt 188 patienter blev indskrevet i den nuværende undersøgelse i løbet af den 2-årige opfølgningsperiode. Af disse oplevede 99 patienter enten hjerteassocieret død eller blev genindlagt på grund af AHF inden for undersøgelsesperioden, hvilket svarer til en rate på 52,7 %.Den gennemsnitlige tid fra første indlæggelse til forekomsten af slutpunktshændelsen var 10,5 måneder.

Sammenligning af kliniske data blandt patienter i forskellige HCT-grupper.

De 188 patienter blev inddelt i fire grupper baseret på HCT-værdierne: De blev opdelt i fire grupper: ≥40%-gruppen (n=51), 36-39%-gruppen (n=46),30-35%-gruppen (n=56) og <30%-gruppen (n=35). De kliniske data blev sammenlignet mellem disse forskellige HCT-grupper. Som det fremgår af tabel I, var der signifikante forskelle mellem disse grupper med hensyn til BNP-niveau, hæmoglobinniveau, kreatininkoncentration, NYHA-grad og 1- og 2-årsoverlevelsesrater (P<0,05), men der var ingen forskelle med hensyn til alder, køn, komorbiditeter og BMI. Der var dog ingen signifikante forskelle i andelen af patienter, der blev behandlet med angiotensin-konverterende enzymhæmmer vs. angiotensinreceptorblokker, eller i serumlipidniveauet, urinsyrekoncentrationen, LVEF, LVMI eller LVEDD mellem disse grupper (P>0,05; tabel I). Desuden viste Spearmankorrelationsanalyse, at HCT var negativt korreleret med Log BNP (r=-0,629, P=0,024; Fig.1).

Tabel I Sammenligning af kliniske data for patienter i de forskellige HCT-grupper.

Sammenligning af hjertehændelsesfrie satser blandt forskellige HCT-grupper.

Kaplan-Meier-analyse blev udført for at sammenligne de kumulative overlevelsesrater for patienter blandt de fire HCT-grupper.Log-rank-testresultatet var χ2=9,442 med P=0,024, og den kumulative overlevelsesrate var signifikant højere i de højere HCT-grupper end i den lavere HCT-gruppe (Fig. 2).

Prediktiv værdi af HCT med hensyn til patienter uden hjertebegivenhed.

Der blev udført en ROC-kurveanalyse for at evaluere HCT’s prædiktive værdi med hensyn til overlevelsesresultatet for patienter med AHF. Som vist i fig. 3 viste ROC-kurveanalysen, at serum HCT-værdierne var forudsigende for overlevelsen for patienter med AHF med en AUC på 0,610 ved et cutoffpoint for HCT på 35,45 %, og at sensitiviteten og specificiteten var henholdsvis 54,5 og 65,2 % (fig. 3).).

Bestemmelse af sammenhængen mellem HCT og tilbagevendende hjertebegivenheder eller genindlæggelse på grund af AHF.

Cox proportion hazards regressionsanalyse blev udført for at bestemme indflydelsen af forskellige faktorer, herunder HCT, BNP, serumkreatinin og NYHA-klassifikation, på tilbagevendende hjertebegivenheder eller genindlæggelse på grund af AHF. Demografiske variabler, herunder alder, køn og BMI, og kliniske variabler, herunder HCT, ACEI/ARB, hæmoglobin, BNP, serumkreatinin, urinsyre, LDL, TC, NYHA-klassifikation og diabetes, blev analyseret ved hjælp af Cox-proportionalhazards-modellen. Resultaterne viste, atHCT, køn, ACEI/ARB, hæmoglobin, log BNP, serumkreatinin og NYHA-klassifikation var signifikant forbundet med tilbagevendende hjertehændelser (tabel II; model 1). Mænd , med ACEI/ARB (HR, 0,01;P<0,001; reference, uden ACEI/ARB), højere HCT (HR, 0,96;P=0,019), højere hæmoglobin (HR, 0,98; P=0,009), lavere BNP (logBNP’s HR, 2.38; P<0,001), lavere serumkreatinin (HR, 1,01;P=0,003) og lavere NYHA-klasser havde en lavere risiko for gentagelse af hjertebegivenhed (tabel II; model1).

Efter justering for køn, ACEI/ARB, hæmoglobin, Logof BNP, serumkreatinin, urinsyre, LDL, TC, NYHA-klassifikationog diabetes, viste det sig, at en højere HCT-værdi var forbundet med en lavere risiko for tilbagevendende hjertebegivenheder (HR, 0.48; P=0,098;Tabel II; Model 2).

Tabel II Analyse af de faktorer, der påvirker de tilbagevendende hjertehændelser hos patienter med akut hjertesvigt.

Diskussion

Prior forskning har vist, at HCT er tæt forbundet med sundhedstilstanden hos patienter med hjerteinsufficiens. For eksempel rapporterede en tidligere undersøgelse en signifikant sammenhæng mellem et øget HCT-niveau og en bedre livskvalitet hos patienter med AHF (14), og andre undersøgelser tydede på, at et nedsat HCT og nedsat nyrefunktion er risikofaktorer for dødelighed hos patienter med CHF (11). Sammenhængen mellem HCT og de kortsigtede resultater af akut dekompenseret HF er imidlertid fortsat stort set uklar. I den foreliggende undersøgelse blev sammenhængen mellem HCT og resultaterne for AHF-patienter, dvs. kardiogen død eller genindlæggelse, undersøgt, og et højere HCT blev angivet som værende forbundet med en reduceret risiko for hjerteassocierede hændelser hos patienter med AHF. De foreliggende resultater tyder også på, at HCT i lighed med BNP og serumkreatinin kan fungere som en uafhængigprognostisk faktor for patienter med AHF.

HF er en almindelig tilstand og en førende årsag til indlæggelse på verdensplan (15).Sammenlignet med CHF er AHF forbundet med højere kardiogen dødelighed, en højere genindlæggelsesrate og flere kardiovaskulære hændelser på grund af det hurtige fald i myokardiets kontraktilitet og stigningen i hjertets belastning, hvilket resulterer i et pludseligt fald i akut hjerteydelse, øget pulmonalt cirkulationstryk og forhøjet perifer cirkulationsmodstand (16). På grund af svækket venstre ventrikelsystolisk funktion ledsaget af nedsat glomerulær filtrationshastighed og øget reabsorption af vand og natrium i renaltubuli øges blodvolumenet ofte, hvilket efterfølgende resulterer i natriumretention og fortyndet anæmi samt nedsat hæmoglobin og HCT (17) HCT er således en indikator, der afspejler sværhedsgraden af anæmi og natriumretention, som er forbundet med nyrernes dysfunktion og påvirker prognosen for patienter med HF (18). HCT er derfor blevet betragtet som en anden prædiktor for prognosen for patienter med AHF. Resultaterne af denne undersøgelse understøtter faktisk denne opfattelse: i) hos patienter med dekompenseret AHF var en højere HCT-værdi ved indlæggelsen signifikant forbundet med en højere overlevelsesrate i løbet af den 2-årige opfølgningsperiode sammenlignet med en lavere HCT-værdi, ii) ROC-kurveanalyse viste, at sensitiviteten og specificiteten afHCT til forudsigelse af hjertehændelser var henholdsvis 83,3 og 63,7 %, og iii) multivariat Cox-analyse viste, atHCT-værdien ved indlæggelsen er en uafhængig prædiktor for dødelighed hos AHF-patienter. Disse observationer var i overensstemmelse med observationerne i en tidligere undersøgelse, der viste, at HCT er en prædiktor for korttidsprognose hos AHF-patienter efter justering for risikofaktorer fortraditionelle kardiogene hændelser (19). Det kan således konkluderes, at AHF-patienter med et højere HCT har en lavere risiko for tilbagefald, som igen er forbundet med hjerteassocieret dødog genindlæggelse, og at denne sammenhæng er uafhængig af traditionelle risikofaktorer, herunder Log BNP, NYHA-klassifikation og serumkreatinin. Selv om de nøjagtige mekanismer, der ligger til grund for sammenhængen mellem HCT og prognosen for patienter med AHF, fortsat er uklare, er der sandsynligvis flere faktorer involveret. For eksempel kan sammenhængen mellem HCT og nyrefunktion være involveret (20).

Der er dog rapporteret modstridende resultater med hensyn til sammenhængen mellem HCT og resultaterne for patienter med HF.ANCHOR-undersøgelsen viste f.eks., at HCT, enten højt eller lavt, var forudsigende for ugunstige resultater hos patienter med HF(11), men en koreansk undersøgelse støttede en gavnlig rolle for HCT hos ikke-hyponatremiske patienter med AHF(10). Desuden afslørede PRAISE-undersøgelsen en sammenhæng mellem et nedsat HCT og sværhedsgraden afHF (12). De nøjagtige årsager til disse uoverensstemmelser er stadig uklare, men de kan, i det mindste delvist, tilskrives det faktum, at de patienter, der blev udvalgt i disse undersøgelser, havde forskellige komorbiditeter. Resultaterne af den foreliggende undersøgelse understøtter en sammenhæng mellem et højt HCT og gunstige resultater hos AHF-patienter.

BNP og serumkreatinin er velkendte anerkendteprognostiske biomarkører for patienter med HF. Hvad angår produktionen af BNP, syntetiseres og udskilles en prækursor, NT-pro-BNP, hovedsagelig af de ventrikulære myocytter, og det udviser en række biologiske aktiviteter, herunder diurese, undertrykkelse af Na+ -transport, dilatation af blodkar og hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (21). Ved en række hjertesygdomme, herunder akut myokardieinfarkt, medfødt hjertesygdom og hjertesvigt, er der observeret en forhøjet koncentration af BNP i blodet (22-24). en metaanalyse af 40 prospektive undersøgelser viste, at forhøjede cirkulerende niveauer af BNP var tæt forbundet med en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme (25), og en anden undersøgelse tydede på, at BNP, men ikke venstre ventrikulær hjertefunktion, havde en stærk prognostisk værdi med hensyn til udfaldet for patienter med HF (26). I overensstemmelse med ovenstående resultater viste den foreliggende undersøgelse, at BNP var en uafhængig risikofaktor for dårligt resultat hos patienter med AHF. Det blev også afsløret, at HCT, som en anden uafhængig prognostisk faktor hos AHF-patienter, udviste en signifikant negativ korrelation med Log BNP. Samlet set tyder disse observationer på, at BNP og HCT kan tjene som prognostiske forudsigere for udfaldet hos patienter med HF. Sammenlignet med måling af BNP er detektion af HCT imidlertid mere bekvemt, omkostningseffektivt og teknologisk pålideligt. På nuværende tidspunkt er HCT en af de almindeligt anvendte kliniske indikatorer for en række sygdomme, og derfor bør bestemmelse af HCT hos patienter med AHF være mere acceptabel for patienterne og deres familier og kan i vid udstrækning udføres på primærhospitaler. Serumkreatinin er forbundet med den glomerulære filtrationshastighed og afspejler hovedsagelig nyrefunktionen, og høje serumkreatininniveauer kan indikere sværhedsgraden af HF(27). I den foreliggende undersøgelse blev det fastslået, at alle tre faktorer, BNP, serumkreatinin og HCT, var uafhængige prædiktorer for prognosen for patienter med AHF. Det er blevet rapporteret, at BNP og serumkreatinin er værdifulde faktorer til risikostratificering af patienter med HF (28-30).I fremtiden kan det være værd at undersøge, om inddragelse afBNP, serumkreatinin og HCT i risikovurderingsmodeller sammen med andre traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer øger nøjagtigheden af sygdomsdiskriminering.

Der bør gøres opmærksom på begrænsningerne i den foreliggende undersøgelse. For det første var undersøgelseskohorten lille, og på grund af undersøgelsens retrospektive karakter var det ikke muligt at fastslå nogen årsag-virkningssammenhænge. Der er behov for store kohorteprospektive undersøgelser med flere centre for at bekræfte de foreliggende resultater og konklusioner. Desuden var opfølgningstiden 2 år, hvilket var relativt kort, og det er veldokumenteret, at forekomsten af hjertehændelser hos patienter med AHF stiger betydeligt over tid. Dynamiske ændringer i HCT og deres sammenhæng med de langsigtede resultater for patienter med AHF bør derfor undersøges yderligere i fremtiden. Desuden fokuserede den foreliggende undersøgelse på sammenhængen mellem HCT og akut hjertesvigt, og derfor blev troponinniveauer og HCT ikke sammenlignet i den foreliggende undersøgelse. Troponinniveauer vil dog blive inkluderet i fremtidige undersøgelser fra vores gruppe, og der er planer om at udvide den nuværende undersøgelse for yderligere at bekræfte de vigtigste resultater fra de nuværende resultater.

Konklusionen er, at patienter med AHF med et lavt HCT har en højere risiko for tilbagevendende hjertehændelser, og at HCT er en effektiv prædiktor for udfaldet for patienter med AHF.

Akkrediterende bemærkninger

Ikke relevant.

Funding

Ingen finansiering blev modtaget.

Tilgængelighed af data og materialer

De datasæt, der er anvendt og/eller analyseret under denne undersøgelse, er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter på rimelig anmodning.

Autors bidrag

QY analyserede og fortolkede patientdataene vedrørende den hæmatologiske sygdom og transplantationen. SFC udførte de histologiske undersøgelser af nyrerne og bidrog i høj grad til at skrive manuskriptet. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.

Etisk godkendelse og samtykke til deltagelse

Undersøgelsesprotokollen blev godkendt af Hangzhou Normal University Affiliated Hospitals etiske komité. Alle patienter, der deltog i undersøgelsen, var bekendt med formålet med undersøgelsen og gav skriftligt informeret samtykke.

Patienternes samtykke til offentliggørelse

Ingen relevant.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerendeinteresser.