Diethylenglycolforgiftning

af Alicia Minns, MD

Indledning

Diethylenglycol (DEG) er en klar, farveløs, lugtfri væske med en sødlig smag, og er et fremragende opløsningsmiddel for vanduopløselige kemikalier og lægemidler. DEG anvendes som en bestanddel i flere forskellige produkter, herunder frostvæskepræparater, kosmetik, smøremidler, bremsevæsker, tapetfjerner, brændstof til opvarmning/køling og som blødgøringsmiddel. DEG er også blevet uhensigtsmæssigt erstattet af ugiftige bestanddele i farmaceutiske præparater, hvilket har ført til mere end et dusin epidemier af forgiftninger hos mennesker med deraf følgende høje dødelighedstal. DEG-toksicitet er kendetegnet ved akut nyresvigt, og der er rapporteret om dødsfald på trods af aggressiv behandling med hæmodialyse.

Sagpræsentation

En 55-årig mand henvendte sig til en lokal skadestue i Panama med mavesmerter, opkast og diarré. Han havde brugt en receptpligtig hostesirup i de foregående dage til behandling af en virussygdom. Han blev indlagt på hospitalet til intravenøs væskeindgift og understøttende behandling. 24 timer efter sin første præsentation udviklede patienten en metabolisk acidose med aniongab og akut anurisk nyresvigt med et serumkreatinin på 11 mg/dL. Der blev iværksat hæmodialyse, men hans nyrefunktion vendte ikke tilbage, og en uge efter indlæggelsen på hospitalet udviklede han slap ekstremitetssvaghed og bilateral ansigtssvaghed. Trods fortsat dialyse og understøttende behandling døde patienten 12 dage efter den første præsentation. Yderligere analyse af hostesiruppen viste, at den indeholdt 8 % DEG.

Spørgsmål

1. Hvad er den typiske kliniske præsentation af DEG-forgiftning?
2. Hvordan behandles DEG-forgiftning?

Epidemiologi

De fleste dokumenterede tilfælde af DEG-forgiftning har været epidemier, hvor DEG er blevet erstattet i farmaceutiske præparater med de dyrere, men ikke-toksiske glykoler eller glyceriner. Disse sikre fortyndingsmidler har forskellige fremstillingsmetoder, og DEG er ikke et biprodukt, og derfor kan simple fejl ved krydskontaminering ikke forklare udskiftningen af DEG i lægemidler. Den første masseforgiftning var sulfanilamid-Massengil-katastrofen i USA i 1937. DEG blev anvendt som opløsningsmiddel i et eliksir af sulfanilamid, et antibiotikum. Kort efter at det var blevet distribueret i hele USA, kom der rapporter om dødsfald. Der var over 100 dødsfald, hvoraf en tredjedel var børn. Der var ikke blevet foretaget nogen toksikologiske undersøgelser af hverken ingredienserne eller det færdige produkt før markedsføringen. Denne katastrofe førte til vedtagelsen af Federal Food, Drug and Cosmetic Act fra 1948, som kræver, at lægemiddelproducenter skal påvise produktets sikkerhed før markedsføring.

Der har efterfølgende været et dusin yderligere epidemier med mange tilfælde og mange dødsfald, ofte på trods af aggressiv behandling. De fleste af disse epidemier har fundet sted i udviklingslande med begrænset adgang til lægehjælp, utilstrækkelig overholdelse af sikker fremstillingspraksis og til tider tilsyneladende bevidst vildledende fremstillingspraksis for lægemidler. DEG er også dukket op i andre forbrugerprodukter end lægemidler. Det blev konstateret, at en østrigsk vin var forfalsket med DEG for at give den en sødere smag, hvilket resulterede i mindst ét tilfælde af nyresvigt. En tandpasta, der er importeret fra Kina og solgt i flere lande, herunder USA, blev tilbagekaldt på grund af DEG-forurening. Der blev ikke rapporteret om alvorlige sygdomme som følge af tandpastaen.

Patofysiologi

Der findes begrænsede data om DEG, og de fleste oplysninger stammer fra offentliggjorte eksperimentelle undersøgelser. DEG absorberes let oralt. Dermal absorption er blevet rapporteret gennem beskadiget hud, der involverer et stort overfladeareal. I 1985 udviklede 5 patienter, der blev behandlet for forbrændinger i Spanien, nyresvigt og døde af kontamineret topisk sølvsulfadiazinsalve. DEG metaboliseres i leveren via den samme NAD-afhængige vej som ethanol og andre giftige alkoholer. DEG oxideres til 2-hydroxyethoxyacetaldehyd af NAD-afhængig alkoholdehydrogenase og metaboliseres derefter yderligere til 2-hydroxyethoxyeddikesyre (HEAA) af aldehyddehydrogenase. DEG og dets metabolitter udskilles renalt.

Den præcise mekanisme for DEG-toksicitet er ikke fuldt ud kendt. Da DEG består af to sammenkædede ethylenglycolmolekyler, troede man oprindeligt, at metabolisme til ethylenglycol var ansvarlig for toksiciteten. Undersøgelser har imidlertid vist, at metabolisme til betydelige mængder ethylenglycol ikke forekommer, og at den type nyretoksicitet, der ses med DEG, er forskellig fra den type nyretoksicitet, der ses med ethylenglycol. Yderligere undersøgelser har vist, at den vigtigste metabolit af DEG, HEAA, er den vigtigste bidragyder til toksicitet, og at der kan være andre metabolitter involveret.

Den minimumsdosis, der er nødvendig for at forårsage toksicitet, er ikke kendt. De foreliggende doseringsoplysninger er baseret på retrospektiv analyse af masseforgiftninger, hvor patienterne fik flere doser over varierende tidsperioder. Der er en betydelig overlapning mellem de rapporterede ikke-dødelige doser og de dødelige doser. Estimater af en typisk dødelig dosis til mennesker er ca. 1 mg/kg, men i betragtning af usikkerhederne vedrørende toksiske doser vil ethvert indtag bedst kunne vurderes ved evaluering på et sundhedsvæsen.

Klinisk præsentation

De kliniske virkninger af DEG kan opdeles i tre intervaller. Den første fase omfatter typisk gastrointestinale virkninger såsom kvalme, opkastning, mavesmerter og diarré. Patienterne kan være berusede, og mild hypotension er blevet rapporteret. Patienterne kan have en unormal osmolal kløft og udvikle en anionkløft metabolisk acidose. Symptomerne kan opstå hurtigt efter indtagelsen eller kan være forsinkede afhængigt af den indtagne mængde og medgift (f.eks. ethanol). Små indtag kan resultere i en opløsning af symptomerne uden yderligere følgevirkninger.

Progression til anden fase indtræder 1-3 dage efter eksponering og afhænger også af den indtagne mængde. Kendetegnende for den anden fase er akut nyresvigt. Hvis de ikke behandles, kan patienterne dø inden for en uge efter indtræden af anuri. Desuden ses der ofte mild til moderat hepatotoksicitet. Der er rapporteret om adskillige andre virkninger, herunder hjerterytmeforstyrrelser og pancreatitis, som kan være sekundære til den metaboliske acidose og nyresvigt.

Graden af nyreskade forudsiger sværhedsgraden af den tredje fase af denne forgiftning, som er neurologiske komplikationer. Disse virkninger kan være forsinkede indtil 1-2 uger efter indtagelse. Der er beskrevet flere varierende neurologiske følgevirkninger. Perifere neuropatier er en almindelig forekomst. Der er rapporteret om abnormiteter i kranienerverne, herunder bilateral facialisparalyse. Der er påvist udbredt denervation af musklerne i lemmerne; patienterne kan blive kvadraparatetiske og uopmærksomme. Den kliniske grovhed i denne fase er uforudsigelig med langvarig bedring hos nogle patienter og permanent neurologisk skade med døden til følge hos andre.

Diagnose

Måling af en serum DEG-koncentration er den mest præcise måde at diagnosticere forgiftning på, men denne test er dog ikke umiddelbart tilgængelig på de fleste hospitaler. Derfor formodes diagnosen DEG-forgiftning ofte at være baseret på patientens historie, kliniske præsentation og laboratorieafvigelser. Hvis der ikke foreligger en klar anamnese om indtagelse, er det vanskeligt at stille diagnosen. Ligesom ved andre toksiske alkoholindtag kan den osmolale kløft være en nyttig diagnostisk test. Fraværet af en øget osmolal gap udelukker imidlertid ikke DEG-forgiftning, især i betragtning af at DEG har en stor molekylvægt og bidrager mindre til en osmolal gap.

Når DEG metaboliseres til sine toksiske metabolitter, vil en forhøjet osmolal gap vende tilbage til det normale, og der vil være en stigende anion-gap. Den metaboliske acidose, der udvikles, kan være mild eller alvorlig og er normalt til stede 24 timer efter indtagelse.

Både den osmolale kløft og anionkløften er vigtige diagnostiske spor, der understøtter diagnosen DEG, men fraværet af disse laboratorieanormaliteter udelukker ikke diagnosen DEG-eksponering. En formodet diagnose af DEG-forgiftning bør overvejes, hvis der er en forhøjet aniongabmetabolisk acidose eller et forhøjet osmolgab, og der er en anamnese eller mistanke om indtagelse.

Behandling

Behandlingen på skadestuen bør være fokuseret på indledende stabilisering med prioritering af overvågning og korrektion af syre-base-status, serumelektrolytter og væskebalance. Dekontaminering med aktivt kul anbefales ikke, da det har en lav bindingsaffinitet for alkoholer i almindelighed. Da DEG-metabolitterne overvejende er ansvarlige for den renale toksicitet, anbefales det at anvende antidoter for at reducere omdannelsen til toksiske metabolitter. Fomepizol er det foretrukne middel at vælge. Doseringsregimet omfatter en belastningsdosis på 15 mg/kg fortyndet i 100 ml normal saltvand eller 5 % dextrose i vand, som administreres IV over 30 minutter; efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 10 mg/kg hver 12. time, indtil patienten er asymptomatisk med normal pH-værdi. Hvis patienten får hæmodialyse, skal fomepizol gives hver 4. time under dialysen. Hvis fomepizol ikke er tilgængeligt, kan ethanol overvejes og bør gives med en infusionshastighed, der sigter mod en ethanolkoncentration i blodet på 100-150 mg/dL (22-33 mmol/L). Da ethanol også kan dialyseres, skal infusionshastigheden typisk øges to til tre gange for at opretholde målserumkoncentrationen.

Der er begrænsede oplysninger om brugen af hæmodialyse efter DEG-forgiftning. Den anvendes dog med succes til både methanol- og ethylenglycolforgiftning, og på grundlag af DEG’s egenskaber forudses den at være nyttig. Hæmodialyse bør overvejes efter forgiftning, især hos mere kritiske patienter, der kommer sent til behandling. Der findes ingen behandling for de forsinkede neurologiske følgevirkninger. Den rapporterede dødelighed efter epidemisk forgiftning har været høj på trods af aggressiv behandling.

Diskussion af casespørgsmål

1. Der er tre faser af DEG-forgiftning. Den første fase er karakteriseret ved GI-symptomer, beruselse og udvikling af en metabolisk acidose. Den anden fase er karakteriseret ved nyresvigt. I den tredje fase udvikler patienterne en række neurologiske komplikationer. Mortalitetsraten er fortsat høj trods aggressiv behandling.
2. Behandlingen består af 1) understøttende behandling 2) eller ethanol for at blokere omdannelsen af DEG til dets toksiske metabolitter og 3) hæmodialyse for at fjerne DEG og metabolitter, korrigere syre-baseforstyrrelser og støtte nyrefunktionen.