Delzicol

KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Mekanismen for virkningen af mesalamin er ukendt, men synes at være topisk snarere end systemisk. Slimhindeproduktionen af arachidonsyremetabolitter, både gennem cyclooxygenasebaner, dvs. prostanoider, og gennem lipoxygenasebaner, dvs. leukotriener og hydroxyeicosatetraensyre, er øget hos patienter med kronisk colitis ulcerosa, og det er muligt, at mesalamin mindsker inflammation ved at blokere cyclooxygenase og hæmme prostaglandinproduktionen i colon.

Farmakokinetik

Absorption

Omkring 28 % af mesalamin i mesalamin-formuleringer med forsinket frigivelse absorberes efter oral indtagelse. Tmax formesalamin og dets metabolit, er normalt forsinket, hvilket afspejler den forsinkede frigivelse, og varierer fra 4 til 16 timer. Et måltid med højt fedtindhold øgede den systemiske eksponering af mesalamin (geometrisk gennemsnit Cmax: 64 %; AUC: 48 %) og forsinkede tmax med 3,3 timer sammenlignet med resultaterne i fastende tilstand.Et flertal (85-90 %) af forsøgspersoner i fodret tilstand havde systemiske eksponeringer inden for det interval, der blev noteret i fastende tilstand, med undtagelse af nogle få, der havde meget højere eksponeringer af ukendte årsager. De observerede forskelle i mesalamineksponering som følge af samtidig fødeindtagelse anses ikke for at være klinisk relevante ved den samlede daglige dosis på 2,4 g/dag. DELZICOL kan derfor indtages uden hensyn til mad.

Metabolisme

Den absorberede mesalamin acetyleres hurtigt i tarmslimhinden og af leveren til N-acetyl-5-aminosalicylsyre.

Udskillelse

Absorberet mesalamin udskilles hovedsageligt af nyrerne somN-acetyl-5-aminosalicylsyre. Ikke-absorberet mesalamin udskilles i fæces.

Efter intravenøs indgift er elimineringshalveringstiden for mesalamin rapporteret til at være ca. 40 minutter. Efter oral dosering er de terminale t½-værdier for mesalamin og N-acetyl-5-aminosalicylsyre normalt ca. 12 timer, men varierer fra 2 til 15 timer.Der er stor variabilitet mellem og inden for forsøgspersoner i plasmakoncentrationerne af mesalamin og N-acetyl-5-aminosalicylsyre og i deres terminale halveringstider efter indgift af DELZICOL.

Specifikke befolkningsgrupper

Pædiatriske patienter

De pædiatriske data, der er præsenteret i afsnit 12, er fra kliniske forsøg udført med mesalamin tabletter med forsinket frigivelse på 400 mg.DELZICOL er bioækvivalent med disse tabletter med forsinket frigivelse af mesalamin.

I en PK-undersøgelse, der evaluerede doser på 30, 60 og 90 mg/kg/dag af mesalamin 400 mg tabletter med forsinket frigivelse, der blev administreret to gange dagligt i fire uger, varierede de gennemsnitlige Cavg-værdier for mesalamin hos pædiatriske colitis ulcerosa-patienter fra ca. 400 ng/mL til 2100 ng/mL baseret på data fra alle dosisniveauer.

I en undersøgelse hos pædiatriske colitis ulcerosa-patienter (studie 3) var de gennemsnitlige plasmakoncentrationer af mesalamin (baseret på sparsom prøveudtagning)820 til 988 ng/mL på det lave dosisniveau (dvs. 1,2, 2,0 eller 2.4 g/dag baseret på kropsvægtslag på henholdsvis 17 til mindre end 33 kg, 33 til mindre end 54 kg og 54 til 90 kg).

Toksikologi og/eller farmakologi hos dyr

I dyreforsøg (rotter, mus, hunde) var nyrerne det vigtigste organ for toksicitet. (I det følgende er sammenligninger af dyredosering med anbefalet human dosering baseret på kropsoverflade og en dosis på 2,4 g/dag for en person på 60 kg.)

Mesalamin forårsager papillær nekrose af nyrerne hos rotter ved enkeltdoser på ca. 750 mg/kg til 1000 mg/kg (ca. 3 til 4 gange den anbefalede humane dosis baseret på kropsoverflade). Doser på 170 og 360 mg/kg/dag (ca. 0,7 og 1,5 gange den anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal) givet til rotter i seks måneder forårsagede papillær nekrose, papillær ødem, tubulær degeneration, tubulær mineralisering og urothelial hyperplasi.

I mus gav orale doser af 4000 mg/kg/dag mesalamin (ca. 8 gange den anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal)i tre måneder tubulær nefrose, multifokal/diffusubulo-interstitiel inflammation og multifokal/diffus papillær nekrose.

Hos hunde resulterede enkeltdoser på 6000 mg (ca. 8 gange den anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal) af mesalamintabletter med forsinket frigivelse i papillær nekrose af nyrerne, men var ikke dødelige. Der er sket nyreforandringer hos hunde, der har fået kronisk indgift af mesalamin i doser på 80 mg/kg/dag (1,1 gange den anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal).

Kliniske undersøgelser

Dataene i afsnit 14 er fra kliniske forsøg udført med mesalamin tabletter med forsinket frigivelse. DELZICOL er bioækvivalent med disse mesalamin tabletter med forsinket frigivelse.

Behandling af let til moderat aktiv colitis ulcerosa

To placebokontrollerede undersøgelser (undersøgelse 1 og 2) har påvist virkningen af mesalamin tabletter med forsinket frigivelse hos patienter med let til moderat aktiv colitis ulcerosa.

I et randomiseret, dobbeltblindet, multicenterforsøg med158 patienter (studie 1) blev doser af mesalamin med forsinket frigivelse på 1,6 g/dag og 2,4 g/dag i 6 uger sammenlignet med placebo. Scoringsystemet til bestemmelse af behandlingseffekt omfattede vurdering af afføringsfrekvens, rektal blødning, sigmoidoskopiske fund, patientens funktionelle vurdering og lægens globale vurdering. Ved dosis på 2,4 g/dag viste 21 ud af 43 (49 %) patienter, der anvendte mesalamin tabletter med forsinket frigivelse, en forbedring af tarmens igmoidoskopiske udseende sammenlignet med 12 ud af 44 (27 %) patienter, der anvendte placebo (p = 0,048). Desuden viste signifikant flere patienter i gruppen med mesalamin tabletter med forsinket frigivelse 2,4 g/dag en forbedring af rektalblødning og afføringshyppighed. Dosis på 1,6 g/dag gav ikke konsistentbevis for effektivitet.

I et andet randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg af 6 ugers varighed hos 87 patienter (studie 2) resulterede mesalamin tabletter med forsinket frigivelse i en dosis på 4,8 g/dag i 6 uger i en insigmoidoskopisk forbedring hos 28 ud af 38 (74 %) patienter sammenlignet med 10 ud af 38 (26 %) placebo-patienter (p mindre end 0,001). Også flere patienter i themesalamin tabletter med forsinket frigivelse 4,8 g/dag-gruppen end i placebogrupperneviste en forbedring af de samlede symptomer.

Dosis på 4,8 d/dag er ikke en godkendt dosis til behandling af mild til moderat aktiv colitis ulcerosa.

Pædiatri

Sikkerheden og effektiviteten af mesalamin 400 mg tabletter med forsinket frigivelse til pædiatriske patienter i alderen 5 til 17 år til behandling af let til moderat aktiv colitis ulcerosa understøttes af dokumentation fra tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af mesalamin 400 mg tabletter med forsinket frigivelse hos voksne og en enkelt undersøgelse hos pædiatriske patienter.

Et randomiseret, dobbeltblindet 6-ugers studie af 2 dosisniveauer af mesalamin 400 mg tabletter med forsinket frigivelse (studie 3) blev udført hos 82 pædiatriske patienter i alderen 5 til 17 år med let eller moderat aktiv ulcerøs colitis ulcerosa. Alle patienter blev opdelt efter vægtkategori (17 til under 33 kg, 33 til under 54 kg og 54 til 90 kg) og randomiseret til at modtage en lav dosis (1,2, 2,0 og 2,4 g/dag for den respektive vægtkategori) eller en høj dosis (2,0, 3,6 og 4,8 g/dag). Doser blev administreret hver 12. time.

Andelen af patienter, der opnåede succes baseret på den afkortede Mayo Score (TM-Mayo) (baseret på afføringsfrekvens og rektalblødning underscores af Mayo Score) og baseret på Pediatric UlcerativeColitis Activity Index (PUCAI) (som omfattede vurdering af mavesmerter,rektalblødning, afføringskonsistens og -frekvens, tilstedeværelse af natlig tarmbevægelse og aktivitetsniveau) blev målt efter 6 ugers behandling.Succes baseret på TM-Mayo blev defineret som enten delvist respons (forbedring fra baseline i afføringsfrekvens eller rektalblødningssubscorer uden forværring af den anden) eller komplet respons (både afføringsfrekvens og rektalblødningssubscorer er lig med 0). Succes baseret på PUCAI blev defineret som enten delvist respons (PUCAI-reduktion på mindst 20 point fra baseline til uge 6 med en score i uge 6 på mindst 10) eller komplet respons (PUCAI under 10 i uge 6).

Der var 41 patienter i lavdosisgruppen og 41 patienter i højdosisgruppen, som modtog mindst én dosis af mesalamin med forsinket frigivelse på 400 mg tabletter; 36 patienter i hver dosisgruppe gennemførte undersøgelsen. Patienterne blev betragtet som behandlingssvigt, hvis de ikke opnåede succes eller udgik på grund af bivirkninger eller manglende effekt.

I uge 6 opnåede 73,2 % af patienterne i lavdosisgruppen og 70,0 % af patienterne i højdosisgruppen succes baseret påTM-Mayo; 34,1 % af patienterne i lavdosisgruppen og 42,5 % af patienterne i højdosisgruppen opnåede komplet respons. I uge 6 opnåede 56,1 % af patienterne i lavdosisgruppen og 55,0 % af patienterne i højdosisgruppen succes baseret på PUCAI; 46,3 % af patienterne i lavdosisgruppen og 42,5 % af patienterne i højdosisgruppen opnåede komplet respons.

Den høje dosis var ikke mere effektiv end den lave dosisog er ikke en godkendt dosis .

Opretholdelse af remission af colitis ulcerosa

En samlet effektanalyse af 4 vedligeholdelsesforsøg sammenlignede mesalamin tabletter med forsinket frigivelse i doser på 0,8 g/dag til 2,8 g/dag, i opdelte doser fra to gange dagligt til fire gange dagligt, med sulfasalazin i doser på 2 g/dag til 4 g/dag. Behandlingssucces blev set hos 59 ud af 98 (59 %) patienter, der anvendte mesalamin tabletter med forsinket frigivelse, og 70 ud af 102 (69 %) af patienterne, der anvendte sulfasalazin, en ikke-signifikant forskel.